遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌； HLRC

多发性皮肤和子宫平滑肌瘤 1，伴或不伴肾细胞癌；MCUL1
平滑肌瘤病和肾细胞癌，遗传性；LRCC
平滑肌瘤，多发性皮肤；LRCC

伴或不伴肾细胞癌的多发性皮肤和子宫平滑肌瘤病，也称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC），是由染色体 1q43 上编码富马酸水合酶（FH; 136850）的基因杂合突变引起的。

FH 基因的纯合突变会导致延胡索酸酶缺乏（FMRD; 606812）。

▼ 说明

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，其特征是 3 种肿瘤的不同发展：皮肤毛肌瘤，基本上所有患者在 40 岁时都会发生；子宫平滑肌瘤（肌瘤），以及罕见的平滑肌肉瘤，平均年龄为 30 岁（范围为 18 至 52 岁）；2 型乳头状肾细胞癌的平均年龄为 46 岁（范围为 17 至 75 岁），约 20% 的患者发生这种癌。2型乳头状肾细胞癌是一种病理亚型，其特征是肿瘤细胞大，胞质嗜酸性，细胞核假复层；它显示出积极的临床过程。一些携带 FH 突变的患者可能会发展为集合管肾细胞癌。

有关乳头状肾细胞癌的一般讨论，请参见 RCCP1（605074）。

▼ 临床特征

克洛普弗等人（1958）描述了 3 位意大利同父异母的表兄弟姐妹，其皮肤有多个平滑肌瘤。目前尚不清楚父母和共同祖父母是否受到影响，但所有关键个人均未接受检查。皮肤肿瘤由平滑肌纤维组成，被认为是由竖毛肌产生的。

鲁德纳等人（1964）描述了患有多发性皮肤平滑肌瘤的同卵双胞胎以及因子宫平滑肌瘤而接受子宫切除术的病史。Mezzadra（1965）描述了一个意大利家族的 3 代人都患有与子宫肌瘤相关的皮肤平滑肌瘤。里德等人（1973）也强调了子宫肌瘤的关联。Engelke 和 Christophers（1979）对子宫肌纤维瘤发病年龄异常早进行了评论。吉莱特等人（1987）描述了一个相关的多发性皮肤平滑肌瘤和子宫纤维瘤的非家族性病例。

劳诺宁等人（2001）报道了具有子宫肌瘤和乳头状肾细胞癌倾向的癌症综合征的临床、组织病理学和分子特征。在他们研究的芬兰家庭中，11 名成员患有子宫平滑肌瘤，2 名成员患有子宫平滑肌肉瘤。7人有皮肤结节病史，其中2人确诊为皮肤平滑肌瘤病。这 4 例肾癌病例均发生在年轻（33 至 48 岁）女性中，并表现出独特的自然史。所有这些肾癌都表现出独特的乳头状组织学，并表现为在诊断时已转移的单侧孤立性病变。还研究了第二个较小的家庭。

Carvajal-Carmona 等人在一名患有 HLRCC 且 FH 基因（136850.0004）发生 N64T 突变的 55 岁男性中（2006）发现了睾丸间质细胞瘤。他们认为这是 HLRCC 表型谱的一部分。

作为法国国家癌症研究所研究的一部分，Gardie 等人（2011）确定了 44 个经基因确认患有 HLRCC 的家庭。44 个家庭中有 37 个（84.1%）患有皮肤肌瘤，151 个受影响成员中有 102 个（67.5%）患有皮肤肌瘤。子宫肌瘤发生在 32 个家庭中，93 名女性成员中有 76 名（81.7%）患有子宫肌瘤；肾肿瘤发生在 15 个家庭（34%）中，151 名受影响成员中有 27 名（17.9%）发生。诊断肾细胞癌的平均年龄为 43 岁（范围为 28 至 70 岁）。27 名患者中有 20 名（74.1%）死于转移性肾细胞癌。4 名患者患有孤立性 2 型乳头状肾细胞癌，表明这可能是该疾病的唯一表现。家庭内部存在显着差异。

在一项回顾性研究中，Smit 等人（2011）分析了来自荷兰的 14 个经基因证实患有 HLRCC 的家庭。存在家族内变异性，但所有家庭中至少有 1 名成员患有多发性皮肤毛肌瘤，且在 20 岁至 40 岁之间出现。随着时间的推移，这些皮损的大小和数量往往会增加，大约 75% 的患者报告有疼痛或瘙痒。21 名突变携带者中有 17 名发生子宫肌瘤，其中大多数（86%）发生在 40 岁之前。肾细胞癌发生在 2 个不相关家庭的 1 名成员中：一名患者在 30 岁时患有 2 型乳头状肾细胞癌，另一名患者在 2 岁时患有肾母细胞瘤，但尚不清楚这是否相关。据报道，第三个家庭的一名患者在 21 岁时死于转移性肾癌。3 名突变携带者患有其他恶性肿瘤：2 名患有基底细胞癌，1 名患有白血病。一名患者偶然患有肾上腺腺瘤。

▼ 遗传

Kloepfer 等人基于一个患有多发性皮肤平滑肌瘤的意大利家庭（1958）提出外显率降低的常染色体显性遗传。Mezzadra（1965）的谱系支持不完全外显的显性遗传，他描述了一个意大利家族 3 代人中与子宫肌瘤相关的皮肤平滑肌瘤。

Weilbaecher（1967）观察了一个瑞典家庭，该家庭 3 代中有 5 名成员受到影响，并且存在男性到男性的遗传。

常染色体显性皮肤病有时会以马赛克形式表现出来，使身体呈线性、斑片状或其他限制性排列。这种情况可以用早期合子后突变来解释。节段性病变通常表现出与相应的非马赛克性状相同的严重程度，Happle（1997）将其称为 1 型节段性受累。然而，有时，在限制区域观察到的参与强度要明显得多。Happle（1997）认为，这种现象可以用导致较不严重的弥漫性受累的同一位点的杂合性（LOH）丢失来解释。Happle（1997）指出皮肤平滑肌瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，许多作者报道了节段性平滑肌瘤病的散发病例。他将这种受累称为 1 型。他指出几个患有皮肤平滑肌瘤病的家庭，其中叠加了严重的节段性平滑肌瘤病，这提供了 2 型受累的证据。显示严重节段性和普通播散性病变的散发病例可以最好地解释为 2 型受累的例子。

Launonen 等人研究的子宫肌瘤和肾细胞癌在家族中的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 诊断

斯密特等人（2011）提出了 HLRCC 的临床诊断标准。主要标准是多发性皮肤毛肌瘤；次要标准包括症状严重的早发性子宫肌瘤、40 岁之前的 2 型乳头状肾癌，以及符合其中一项标准的一级亲属。

▼ 发病机制

基鲁等人（2001）得出结论，家族性皮肤平滑肌瘤病是一种与具有特征性组织病理学的肾细胞癌相关的二次打击疾病。

▼ 生化特征

皮图克帕科恩等人（2006）研究了 50 种淋巴母细胞和 16 种成纤维细胞系的全细胞、胞质和线粒体部分中的 FH 酶活性，其中包括来自具有 16 种不同突变的 HLRCC 个体的细胞系。在 HLRCC 个体的细胞中观察到 FH 酶活性低于正常对照细胞中的 FH 酶活性。来自 3 个 R190 突变个体的淋巴母细胞系中的酶活性与具有其他错义突变的个体没有显着差异。来自其他遗传性肾癌综合征的细胞系显示 FH 酶水平与对照细胞系没有显着差异。

▼ 测绘

阿拉姆等人（2001）对 11 个患有这种疾病的家族进行了全基因组筛查，发现与 1q42.3-q43 存在关联（最大多点 Lod 得分为 5.40）。通过单倍型构建和重组分析，他们将包含基因座的最小间隔（他们将其命名为 MCUL1（多皮肤和子宫平滑肌瘤））细化为约 14 cM 的区域，两侧为标记 D1S517 和 D1S2842。肿瘤等位基因丢失研究表明 MCUL1 可能充当肿瘤抑制因子。阿拉姆等人（2001）表明 MCUL1 基因可能含有易患常见子宫肌瘤的低外显率变异和/或可能在散发性平滑肌瘤中发生体细胞突变。

通过遗传标记分析，Launonen 等人（2001）将子宫肌瘤和肾细胞癌（他们称之为 HLRCC）遗传易感性的基因定位到 1q42-q44。他们认为 HLRCC 基因很可能是一种肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

Tomlinson 等人证实多发性平滑肌瘤和平滑肌瘤病/肾细胞癌综合征均对应到染色体 1q42.3-q43（2002）在患有该疾病的25个家族中鉴定了FH基因中的15种不同的杂合种系突变（参见例如136850.0003-136850.0006）。来自英国的六个家庭具有相同的突变（N64T；136850.0004）。在患有平滑肌瘤病的个体的淋巴母细胞中，这种三羧酸循环酶的活性降低。该酶在家族性平滑肌瘤中充当肿瘤抑制因子，在平滑肌瘤病个体的肿瘤中测得的其活性非常低或不存在，这与 Knudson 2-hit 假说一致。

魏等人（2006）在 13 个 HLRCC 家族和 8 个多发性皮肤和子宫平滑肌瘤家族的受影响成员中鉴定出 FH 基因中的 14 个杂合突变，其中包括 9 个新突变。4个不相关的家族具有R58X突变（136850.0003），5个不相关的家族具有R190H突变（136850.0007）。21 个家系中有 16 个（76%）存在皮肤平滑肌瘤，病情程度从轻度到重度不等。16个家庭的22名女性突变携带者全部患有子宫肌瘤。21个家庭中有13个（62%）发生肾肿瘤。没有发现基因型/表型相关性。

作为法国国家癌症研究所研究的一部分，Gardie 等人（2011）在 56 个已证实患有 HLRCC 的家族中，有 40 个（71.4%）发现了 FH 基因中的 32 个不同的杂合种系突变，其中包括 21 个新突变。此外，23名孤立性2型乳头状肾细胞癌先证者中，有4名（17.4%）发现FH突变，其中2名患者无家族史。体外功能表达研究表明，所有突变均导致 FH 酶活性降低约 50%。此外，3个家系中有5名无症状突变携带者，显示不完全外显。研究结果表明，肾癌可能是这种疾病的唯一表现。没有发现基因型/表型相关性。

▼ 群体遗传学

舒赫等人（2020）分析了可用的测序数据集，以估计 FH 突变的携带频率并确定 HLRCC 肾癌风险的终生外显率。Shuch 等人通过分析 1000 个基因组计划（1000GP）和 ExAC 数据库中的 FH 测序数据（2020）根据有害后果的可能性生成了 3 个变异风险等级：变异等级 1（VT1），包括 ClinVar 中报告的“致病”和“可能致病”突变；变体第 2 层（VT2），包括功能丧失突变（过早终止密码子以及终止丢失和起始丢失变体）；和变异层 3（VT3），包括所有可能产生功能性后果的错义突变。ExAC 包含 11 个属于 VT1 的 FH 变更，总载波频率为 0.000744，在 1000GP 中未发现任何变更。ExAC 中 VT1+VT2 FH 改变的频率为 0.00111，1000GP 中为 0.0008。VT1+VT2+VT3 FH 改变的频率在 ExAC 中为 0.00254，在 1000GP 中为 0.00120。舒赫等人（2020）接下来根据 3 个不同的队列估计了每年归因于 HLRCC（HLRCC/RCC）的肾细胞癌病例数，估计范围为 RCC 病例的 0.4% 至 1.41%。这表明美国 HLRCC/RCC 的年发病率为 202 至 703 例。根据每年 HLRCC/RCC 病例数和 VT1+VT2 变异频率的估计，FH 突变携带者的 RCC 终生外显率根据 ExAC 的数据为 3.9% 至 12.8%，根据 1000GP 的数据为 5.3% 至 17.3%。VT1+VT2+VT3 FH 改变的频率在 ExAC 中为 0.00254，在 1000GP 中为 0.00120。舒赫等人（2020）接下来根据 3 个不同的队列估计了每年归因于 HLRCC（HLRCC/RCC）的肾细胞癌病例数，估计范围为 RCC 病例的 0.4% 至 1.41%。这表明美国 HLRCC/RCC 的年发病率为 202 至 703 例。根据每年 HLRCC/RCC 病例数和 VT1+VT2 变异频率的估计，FH 突变携带者的 RCC 终生外显率根据 ExAC 的数据为 3.9% 至 12.8%，根据 1000GP 的数据为 5.3% 至 17.3%。VT1+VT2+VT3 FH 改变的频率在 ExAC 中为 0.00254，在 1000GP 中为 0.00120。舒赫等人（2020）接下来根据 3 个不同的队列估计了每年归因于 HLRCC（HLRCC/RCC）的肾细胞癌病例数，估计范围为 RCC 病例的 0.4% 至 1.41%。这表明美国 HLRCC/RCC 的年发病率为 202 至 703 例。根据每年 HLRCC/RCC 病例数和 VT1+VT2 变异频率的估计，FH 突变携带者的 RCC 终生外显率根据 ExAC 的数据为 3.9% 至 12.8%，根据 1000GP 的数据为 5.3% 至 17.3%。估计 RCC 病例的比例为 0.4% 至 1.41%。这表明美国 HLRCC/RCC 的年发病率为 202 至 703 例。根据每年 HLRCC/RCC 病例数和 VT1+VT2 变异频率的估计，FH 突变携带者的 RCC 终生外显率根据 ExAC 的数据为 3.9% 至 12.8%，根据 1000GP 的数据为 5.3% 至 17.3%。估计 RCC 病例的比例为 0.4% 至 1.41%。这表明美国 HLRCC/RCC 的年发病率为 202 至 703 例。根据每年 HLRCC/RCC 病例数和 VT1+VT2 变异频率的估计，FH 突变携带者的 RCC 终生外显率根据 ExAC 的数据为 3.9% 至 12.8%，根据 1000GP 的数据为 5.3% 至 17.3%。

▼ 历史

弗林斯等人（1985）描述了一位患有 9p 三体/18pter 单体的严重智障女性。该患者被判断具有典型的 9p 三体表型特征（Rethore 等，1970），但她还患有多发性皮肤平滑肌瘤，其中一些是结节状，一些是线状的，所有看起来都很像疤痕疙瘩。作者提出了这样的问题：这是否是显性遗传性多发性肿瘤（如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤）中特定染色体缺失（18pter）的另一个例子。