肾上腺脑白质营养不良; ALD

ADDISON 病和脑硬化症
SIEMERLING-CREUTZFELDT 病
BRONZE SCHILDER 病
黑皮病性脑白质营养不良

本条目中代表的其他实体：
肾上腺髓质神经病，包括；AMN，包括

有证据表明肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病是由染色体 Xq21 上的 ABCD1 基因（300371）突变引起的。

▼ 说明

肾上腺脑白质营养不良是一种 X 连锁疾病，继发于 ABCD1 基因突变，导致过氧化物酶体 β 氧化明显缺陷以及身体所有组织中饱和超长链脂肪酸（VLCFA）的积累。该疾病的表现主要发生在肾上腺皮质、中枢神经系统的髓磷脂和睾丸的间质细胞中。

ABCD1 是一种 ATP 酶结合框蛋白，与 CFTR 和 MDR 蛋白等转运蛋白属于同一类。

Moser（1997）回顾了 X-ALD 是一种脂质储存疾病、降解 VLCFA 能力的缺陷及其作为过氧化物酶体疾病的特征。

莫泽等人（2005）提供了 ALD 的临床回顾。

▼ 临床特征

肾上腺脑白质营养不良可出现在不同年龄，并根据神经系统检查结果的存在和类型而具有不同的表现。莫泽等人（2000）指出有7种表型，包括儿童脑型、肾上腺脊髓神经病（AMN）、成人脑型、青少年、无神经系统疾病的肾上腺皮质功能不全、无症状和杂合子。

同一家庭内的临床表现可能有所不同。一名男性可能患有这种疾病的童年形式，而他的兄弟可能患有成人形式。显然，基因突变和生化异常水平都不能预测表型表现。

戴维斯等人（1979）观察到一个有 4 例肾上腺脑白质营养不良和 1 例肾上腺脊髓神经病病例的家庭，表明这两种疾病的基本同一性。这名患有肾上腺脊髓神经病的患者一直健康状况良好，直到 21 岁时出现痉挛性截瘫。随后，他生下了两个女儿和一个死产。研究时他41，没有表现出肾上腺功能不全的临床表现。他的一个兄弟在 13 岁时出现截瘫，并在 19 岁时死亡。他的一个侄子在 4 岁时患病，并于 7 岁时死亡。尸检显示肾上腺萎缩，但没有观察到肾上腺功能不全的临床症状。

奥尼尔等人（1982）研究了一个亲属，其中 14 名成员患有神经系统和肾上腺表现的不同组合。通过培养的皮肤成纤维细胞中 C（26:0）脂肪酸（十六烷酸）含量增加和 C26/C22 脂肪酸比率异常来确定异常。后者的比率与疾病的严重程度、持续时间或神经系统综合征的特征不成比例。在奥尼尔等人报道的家庭中（1980, 1982），临床上明显的无神经系统受累的阿狄森氏病在男性中表现为肾上腺脑白质营养不良，而在女性携带者中则出现痉挛性截瘫和括约肌紊乱。

伯格等人（1989）描述了跨越 6 代的 362 名亲属的表型特征。他们观察到谱系的各个同胞中表型的聚集。

威廉姆斯等人（1990）表明同一家系中的 ALD 和 AMN 患者具有相同的单倍型，证明它们不是由不同的等位基因突变引起的。

霍姆伯格等人（1991）描述了瑞典的一个非凡家庭，其中一名 13 岁男孩患有艾迪生病，一名 58 岁男性患有肾上腺脊髓神经病，至少 3 名杂合女性患有痉挛性截瘫和周围神经病，其中包括患有 AMN 的男性的 85 岁母亲。

索布埃等人（1994）描述了两个已证实的同卵双胞胎之间相当大的表型异质性，他们都患有脊髓神经病。大脑中广泛的脱髓鞘仅在年长的双胞胎中较为突出，而肾上腺功能不全在较年轻的双胞胎中更为突出。他们认为非遗传因素是肾上腺脑白质营养不良基因表型变异的重要决定因素。科伦克等人（1996）和迪罗科等人（2001）还报道了具有不同 ALD 临床表现的同卵双胞胎。维利霍夫斯基等人（1998）发现 Korenke 等人报道的双胞胎中线粒体 DNA 没有差异（1996）。迪罗科等人（2001）指出，3对同卵双胞胎中不一致的肾上腺脑白质营养不良表型表明修饰基因并不参与决定中枢神经系统变性的发生。他们认为，识别环境因素对于有效预防这种疾病的中枢神经系统退化可能很重要。

通过神经心理学测试，Cox 等人（2006）发现 52 名无神经症状的 ALD 男孩中有 48 名认知功能正常（平均年龄 6.7 岁）。所有患者的脑部 MRI 检查均正常。然而，年龄和视觉感知以及年龄和视觉运动技能之间存在负相关。考克斯等人（2006）得出结论，尽管 ABCD1 基因存在固有缺陷，但儿童期 ALD 患者的一部分仍具有正常的神经发育。

儿童脑性肾上腺脑白质营养不良

儿童脑 ALD 的经典表现已在多个系列中进行了分析（Schaumburg 等，1975；Aubourg 等，1982）。这是 Siemerling 和 Creutzfeldt（1923）最初描述的疾病形式，在能够进行生化诊断之前，它是唯一被认为是肾上腺脑白质营养不良的疾病形式。它是一种影响大脑白质的快速进展的脱髓鞘疾病。根据定义，它仅限于 10 岁之前出现脑部受累的男孩。男孩出生时身体正常，发育无异常。平均发病年龄约为 7 岁。

该疾病通常在早期就表现出行为表现，包括注意力不集中、多动和情绪不稳定。它常常通过学校的困难而变得明显。它会发展为视觉症状、听觉处理困难和运动不协调。一旦出现神经系统表现，病情的进展就会非常迅速，孩子往往在 1 至 2 年内就处于植物人状态。

磁共振成像通常是第一个诊断研究，显示 85% 的患者后顶枕白质对称受累的特征模式，10% 患者额叶受累，其余患者呈不对称模式。

成人/肾上腺脊髓神经病

布德卡等人（1976）报告了一个病例，他们将其解释为成人型肾上腺脑白质营养不良。当时，遗传学家可能提出这种形式可能是等位基因突变的结果，但随后证明了家族内的表型变异。神经系统表现以痉挛性截瘫为主。在临床和病理学上，值得注意的是没有弥漫性脑受累。内分泌失调是特别显着的特征。

格里芬等人（1977）和 Schaumburg 等人（1977）描述了一种被他们称为肾上腺脊髓神经病的变体。在所有经过适当研究的病例中都存在性腺功能减退症。肾上腺功能不全始于儿童期，并在第三个十年出现进行性痉挛性截瘫。神经系统特征包括周围神经病变、阳痿和括约肌紊乱。

奥尼尔等人（1985）在 40 岁和 50 岁发病的 2 名痉挛性截瘫兄弟中发现了 ALD 的生化特征。对这个家庭的进一步研究发现，有 2 名侄子也受到影响，并且是典型 X 连锁谱系模式的无症状携带者。没有人出现肾上腺功能不全的症状。科特鲁福等人（1987）报道了一个值得注意的病例，叔叔和侄子分别在 25 岁和 10 岁时完全没有症状，但血浆中极长链脂肪酸的水平与 ALD 半合子状态一致。两人均被发现患有肾上腺皮质功能不全，表现为代偿性高 ACTH 释放。

乌山等人（1993）描述了一位患有老年早发型（51 岁）大脑型 ALD 的男性。第一个表现是很难回忆起自己把东西放在哪里了。此后不久，他在操作农机时出现了问题，并逐渐出现看不清和以正常速度书写的困难。他可以自己穿衣服，但经常把衣服反着穿或反着穿。后来他患上了巴林特综合症和痴呆症（巴林特综合征是一种获得性视觉空间障碍，其特征是视觉固着的精神麻痹、视神经共济失调和视力相对完整的视觉注意力障碍（Hecaen 和 De Ajuriaguerra，1954）。）MRI 显示双侧顶枕后白质脱髓鞘病变累及胼胝体压部。患者无法根据指令移动眼睛或跟随移动的物体。他很难保持中心注视。当他试图抓住他正在看的物体时，经常会出现错误，从而表现出视神经共济失调。患者 54 岁时卧床不起，55 岁时去世。肾上腺功能检查结果正常。血浆和红细胞膜中 C26:0 与 C22:0 的比率确立了先证者 ALD 的诊断，并证明他的母亲是杂合子。

范吉尔等人（2001）研究了成人疾病的演变。他们对 129 名男性进行了回顾性研究，平均随访时间为 10.1 +/- 5.0 年。在 32 名无神经系统症状的患者中，16 名（50%）出现了一些神经系统受累。在 68 名无脑部受累的 AMN 男性中，13 人（19%）出现临床上明显的脑脱髓鞘。成年无神经症状的患者出现神经功能缺损的风险很高，AMN 患者出现脑脱髓鞘的风险很高。这对于表型分类、修饰因素的寻找以及新疗法的开发和评估具有重要意义。

艾希勒等人（2007）回顾了 56 名患有 ALD 和白质异常的成年患者的连续脑 MRI 扫描。这些患者中有 42 名（75%）存在皮质脊髓束受累，42 名患者中有 21 名（50%）在 3 至 5 年内出现病变进展。与之前在受影响的儿童中观察到的情况相比，成人的疾病进展速度较慢。只有 3 名成年患者表现出膝部或压部孤立性病变，所有病变均发生于儿童期或青春期。研究结果表明，进行性炎症脱髓鞘可能与已知的成年期轴突病一起发生。艾希勒等人（2007）表明 ALD 中特定纤维束的脆弱性随着年龄的增长而变化。

肾上腺功能不全

年轻男性的阿狄森氏病应提示将 ALD 视为潜在的异常。另请参见 Sadeghi-Nejad 和 Senior（1990）。劳雷蒂等人（1996）对 14 名先前诊断为原发性特发性肾上腺皮质功能不全的男性患者（诊断时年龄范围为 12-45 岁）进行了极长链脂肪酸的生化分析。14 名患者中有 5 名的血浆中极长链脂肪酸（VLCFA）水平升高；没有人有肾上腺皮质抗体。通过电生理检查和磁共振成像，确定2名患有脑ALD，1名患有脑受累的肾上腺脊髓神经病，2名患有临床前AMN。

由于肾上腺功能不全可能早在神经系统表现之前就出现，并且可能单独发生，因此在将孤立性 X 连锁阿狄森氏病解释为一个单独的实体时必须谨慎行事。当然，尸检证实的肾上腺发育不全（300200）是一个公认的实体。

贲门失弛缓症-阿狄森综合征（231550）似乎是常染色体隐性遗传，是肾上腺和神经系统（自主神经）联合受累的另一个例子。

灌注后综合征是体外循环心脏直视手术后的罕见事件。它与手术年龄较小（不到 1 岁）和搭桥持续时间超过 60 分钟有关。卢西亚尼等人（1997）观察了一名 18 岁男性的综合征，他接受了 50 分钟的体外循环室间隔缺损经肺补片修复术。术前，患者表现出轻微的步态障碍，脑电图和实验室检查结果未见异常。手术后十二小时，他出现低血压和循环衰竭。治疗成功，但出院 10 天后，患者入院，检查结果提示阿狄森氏病。他的步态障碍日益严重，伴有共济失调和脑电图异常。肾上腺脑白质营养不良的诊断得到头部 MRI 的支持，并通过血浆中极长链饱和脂肪酸水平的升高得到证实。因此，卢西亚尼等人（1997）得出的结论是，这是一起因手术而导致先前未被识别的 ALD 患者发生艾迪生危象的病例。

杂合子

该病携带者的女性可能会出现痉挛性截瘫，并伴有肠道和膀胱困难。这似乎部分是年龄的函数。

赫芬斯等人（1980）在一名患病男孩的一名先前健康的 14 岁妹妹身上观察到了脑硬化和阿狄森氏病。他们认为这是第一个有记录的杂合子肾上腺脑白质营养不良的例子。其他几个不寻常的例子也已发表。

另请参阅奥尼尔等人（1982）。Noetzel 等人报告的患者（1987）进一步说明了 ALD 杂合子女性中慢性非进行性脊髓综合征的发生。

赫什科维茨等人（2002）报道了一名 8.5 岁女孩的学业成绩下降和弥漫性额叶白质脱髓鞘。众所周知，她有杂合性风险，因为她的 2 个舅舅患有 ALD。极长链脂肪酸的水平升高。对患者及其母亲的 DNA 分析显示，ABCD1 基因的密码子 515（515insC）中存在胞嘧啶插入，导致氨基酸 171（酪氨酸）后发生移码。免疫细胞化学研究表明，99% 的分析成纤维细胞缺乏 ALDP 反应性。细胞遗传学分析显示 Xq27.2-qter 处有缺失。父母双方都是正常人。她接受了一位正常姐妹的骨髓移植，并在 18 个月时病情稳定。赫什科维茨等人。

荣格等人（2007）报道了 2 名不相关的女性在 ABCD1 基因中存在杂合突变。第一位患者在 8 岁时被诊断患有躁狂青少年障碍以及随后的精神病发作。她在 25 岁时出现痉挛性截瘫，并在 45 岁时出现认知缺陷、小脑体征和更严重的痉挛性截瘫。她在 52 岁时死于肺炎。她的兄弟在 47 岁时患有阿狄森氏病，后来出现痉挛性截瘫和多发性神经病。第二位患者在 35 岁时出现无法跑步，即她儿子死于 ALD 一年后。48 岁时，她开始坐轮椅。后来的症状包括双侧视力丧失和轻度多发性神经病。她的认知完好无损。

其他--脊髓小脑

小林等人（1986）描述了两名成年男性表兄弟患有脊髓小脑变性，表现为进行性肢体和躯干共济失调、言语不清和四肢痉挛。脑CT扫描显示脑桥和小脑萎缩。受影响患者的血浆和红细胞膜中的极长链脂肪酸升高，并且在女性携带者中升高至中等水平。

▼ 生化特征

Igarashi 等人的一个重要观察结果是：（1976）。他们发现这些患者的大脑和肾上腺中的胆固醇酯具有异常高比例的链长为 24-30 个碳原子的脂肪酸，而不是通常长度小于 20 个的脂肪酸。这可能会干扰中枢神经系统中髓磷脂的形成和肾上腺中类固醇的生成。

脑白质的生化研究表明胆固醇酯中长链饱和脂肪酸的含量增加。

ALD 的特征是链长为 24 至 30 个碳的无支链饱和脂肪酸，特别是二十二烷酸（C26）在脑白质和肾上腺皮质的胆固醇酯以及脑的某些鞘脂中的积累。血浆培养的皮肤成纤维细胞中也发生积累，这一事实可用于诊断（包括产前诊断）和疾病基本机制的研究（Moser等，1980）。

缺陷似乎在于极长链脂肪酸（参见 603314）本身的分解代谢。与Refsum病（266500）类似，其中饮食来源的脂肪酸由于缺乏分解代谢酶而积累，这一发现表明积累的长链脂肪酸至少部分是外源性的（Moser，1980）。这一发现和类比表明饮食调整可能对酒精性肝病有益。

莫泽等人（1981）研究了过氧化物酶体β-氧化系统中可能存在的缺陷。

哈希米等人的工作（1986）和辛格等人（1988）提出X-连锁ALD的基本缺陷是木质素酰辅酶A连接酶活性缺陷。辛格等人（1988）和拉佐等人（1988）提供的数据表明，ALD 中极长链脂肪酸的积累是过氧化物酶体木脂酰辅酶 A 连接酶活性缺陷的结果。此前人们认为相同的连接酶负责 C16:0（棕榈酸）和 C24:0（木蜡酸）的激活。后来的数据表明它们是单独的酶。旺德斯等人（1987, 1988）将他们的结果解释为表明 X-连锁 ALD 的基本缺陷存在于过氧化物酶体超长链脂肪酰基辅酶 A 合成酶中。这种酶不仅存在于过氧化物酶体中，而且还存在于微粒体中。

然而，对 ALD 中遗传缺陷和蛋白质异常的鉴定得出了不同的结论。缺陷不在于酶，而在于蛋白质 ABCD1，该蛋白质在过氧化物酶体 β-氧化中发挥作用。有人认为该蛋白质在转移中发挥作用。

脂肪酸的β氧化通过线粒体中的肉碱依赖性途径和过氧化物酶体中的肉碱孤立途径发生。在细胞培养物和小鼠组织中，McGuinness 等人（2003）表明 ALDP 蛋白转运蛋白可能促进过氧化物酶体和线粒体之间的相互作用，而这种相互作用在 X 连锁 ALD 中受到干扰。

Stradomska 和 Tylki-Szymanska（2001）描述了对 59 名不同年龄的 ALD 携带者风险较高的女性的血清极长链脂肪酸浓度进行测量的结果。在 22 至 50 岁的女性携带者中，他们发现血清 VLCFA 浓度处于杂合子特征范围内；55 至 64 岁女性携带者的 VLCFA 水平正常。在 37 至 50 岁的女性中，5 年后对 VLCFA 浓度进行重复研究，观察到 VLCFA 降低。Stradomska 和 Tylki-Szymanska（2001）表明，结果表明随着 X-ALD 杂合子年龄的增长，血清 VLCFA 浓度会降低。

▼ 遗传

范科尼等人（1963）提出艾迪生氏病和脑硬化综合征的X连锁隐性遗传。所有病例均为男性，在许多情况下，先证者的兄弟和/或叔叔也受到类似的影响。

Migeon 等人使用培养的成纤维细胞中 C26 脂肪酸的含量（1981）证明了杂合子中存在两种类型的克隆，从而证实了X连锁并证明了ALD基因座的裂解。大多数杂合子的培养物中存在比野生型克隆更多的突变体克隆，这表明突变细胞具有增殖优势。这种优势似乎在体内也存在，因为大多数杂合子显示出血浆中脂肪酸水平增加，并且在 1 个家族中，ALD 和 G6PD 杂合子的女性显示出过量的 A（而不是 B）型 G6PD 血细胞，这与突变基因有关（在 Lesch-Nyhan 综合征（308000）中，野生型红细胞前体享有选择性优势，因此在杂合子中，红细胞中 HPRT 水平正常。）

Watkiss 等人使用探针 M27-β（1993）在 12 名女性 ALD 携带者中没有发现 X 轴失活存在偏差的证据。探针 M27-β 检测基因座 DXS225，该基因座包含高度多态性的 VNTR 序列。此外，该基因座包含在活性 X 染色体上甲基化但在非活性 X 染色体上未甲基化的 MspI 位点。因为只有当这些位点未甲基化时，即当它们位于非活性 X 染色体上时，这些位点才容易被同裂酶 HpaII 消化，因此 M27-β 可用于区分活性和非活性 X 染色体。在这 5 个家庭中，他们观察到 3 个明显的杂合子，他们曾就诊于神经科医生，与家庭中受影响男性的疾病无关。3 个显性携带者中只有 1 个表现出倾斜，但 9 个非显性携带者中也有 2 个表现出倾斜。

Maestri 和 Beaty（1992）研究了 2 基因座模型的含义，以解释 ALD 的异质性，即同一家庭甚至同一同胞中出现严重的儿童型（ALD）和较轻的成人型（AMN）。他们考虑了两种模型。在显性上位模型下，常染色体修饰基因座上的单个 M 等位基因可改善疾病等位基因最严重的影响，从而导致较温和的 AMN 表型；只有具有 mm 基因型的男性才会患有 ALD。在隐性上位模型下，需要 2 个 M 等位基因拷贝才能具有较温和的 AMN 表型。Maestri 和 Beaty（1992）表明，第二个受影响的男性的复发风险取决于该修饰基因座的保护性等位基因的频率。

▼ 测绘

18 个机会中没有重组表明 ALD 和 G6PD 存在密切联系。这意味着ALD基因座位于X长臂的末端区段，即Xq28。Spira 等人已表明该基因座与 Xg 没有密切相关（1971）。van Oost 等人发现与 DXS52 的紧密联系（最大 lod 分数 = 4.17，theta = 0.0）（1987）。

ALD 与色盲基因簇的密切联系通过受影响男性色盲频率的增加以及使用 DNA 探针删除视锥细胞色素基因的证明来表明（Aubourg 等人，1988）。奥布尔等人（1988）研究了 8 个患有 ALD 的品种的红色和绿色视色素基因，并证明了频繁的结构变化，包括缺失和基因内重组。萨克等人（1989）发现患有肾上腺脊髓神经病的男性中色觉异常的频率增加，并指出这些发现支持 ALD 和色盲位点之间非常密切的联系，从而为连续基因缺陷提供了机会。奥布尔等人（1990）报道了对大量 ALD 患者的研究。位于绿色色素基因 3-prime 的探针没有发现缺失。之前报道的 8 名 ALD 患者中，有一位的红色素基因 5 引物存在长缺失，这种缺失会导致蓝锥体单色性。这一发现以及之前 AMN 患者表型色觉缺陷频率为 45% 的发现向 Aubourg 等人提出了建议（1990） ALD/AMN 基因可能位于红色素基因的 5 素数处，并且常见的表型色觉异常的起源归因于包含色觉调节基因的删除 DNA。在对一名患有蓝锥体单色性的 ALD 患者的研究中，Feil 等人（1991）描述了 Xq28 条带中复杂的染色体重排。在视色素基因上游 46 和 115 kb 处绘制了两个 CpG 岛，其中一个或另一个可能标记 ALD 基因的位置。萨克等人（1993）对 Aubourg 等人报道的亲缘“O”染色体重排进行了分子分析（1988）。阿尔彭等人（1993）描述了色觉的生理缺陷。半合子雄性的 DNA 显示出改变的限制性片段大小，与从颜色色素基因簇 5 素端延伸的缺失相一致。DNA 变化去除了红色素基因，并将 15 kb DNA 序列与剩余的色素基因并置。萨克等人（1993）证明了与位于色素基因簇着丝粒的 ALD 基因的联系；theta = 0.0 时最大 lod = 3.19。关于生理测试，Alpern 等人（1993）发现颜色匹配，他们将其解释为表明存在异常的基本视觉色素。

van Oost 等人在几个患有 ALD 的大家庭中（1991）将 ALD 的连锁扩展至 DXS52，并在 1 cM 处获得最大 lod 分数 22.5。他们还发现 ALD 与 F8C 紧密相连，并表明 ALD 和 F8C 均位于 DXS52 的远端。Xqter 中没有观察到重大的结构重排；尤其是色觉基因没有出现异常。一些被认为同时存在 ALD 和 Emery-Dreifuss 肌营养不良症（310300）的病例的发生表明这些位点位置很近（Moser, 1987）；然而，这些患者的 ALD 诊断并未得到证实，并且在对其他患有 EMD 的患者进行测试时，没有发现任何人患有 ALD（Moser，1989）。Boue 等人使用探针 St14（DXS52）（1985）和 Aubourg 等人（1987）发现了 13 个家庭的总 lod 分数。766 at theta = 0。在对 59 个 ALD 家族的分析中，Sack 和 Morrell（1993）发现使用位于色素基因着丝粒 30 kb 处的探针可以正常杂交。然而，使用位于着丝粒外 100 kb 处的探针，他们在 2 名患者中发现了 2 个重叠缺失。进一步的研究表明，2 个缺失的端粒末端相距 8 kb。因此，ALD 基因的位置似乎被定义为色素基因的大约 150 kb 着丝粒。

莫塞尔等人（1993）通过定位克隆鉴定了 ALD 基因。萨德等人（1994）确定 ALD 基因距离 R/GCP 基因近 720 kb，其他基因位于两者之间。因此，ALD 中色觉异常的发生并不是继发于局部化。

▼ 发病机制

赫夫纳格尔等人（1962）描述了内分泌腺的组织学发现，特别是垂体和肾上腺。

罗珀斯等人（1977）描述了光学显微镜下培养的成纤维细胞的典型形态变化。这些变化仅在传代培养后 4 或 5 天出现，包括细胞的扩张，并且细胞显得异常大。在培养的母体成纤维细胞中证实了裂解作用。

何等人（1995）预测极长链饱和脂肪酸的积累对细胞膜结构和功能的破坏性影响可以解释 ALD 患者的神经系统表现。尤其涉及26碳酸，即二十二烷酸。他们通过核磁共振波谱研究了放射性标记的二十二烷酸与模型膜和牛血清白蛋白的相互作用，以比较二十六烷酸与典型膳食脂肪酸的性质。二十二烷酸从膜上的解吸比短链脂肪酸慢几个数量级，并且与血清白蛋白的结合无效。

费德里科等人（1988）通过对一名患有中枢神经系统白质脱髓鞘的 53 岁男性的描述以及包括自身免疫性甲状腺炎、抗胃粘膜抗体和抗平滑肌抗体在内的多系统免疫疾病的证据，为 ALD 发病机制中的自身免疫因素添加了证据。脑脊液显示IgG指数显着增加，并出现数条具有碱性等电点的寡克隆带。

Eichler 等人对 9 例 ALD 病例的脑部尸检材料进行了回顾（2008）观察到白质中存在明显的脱髓鞘病变，但皮质下白质不受影响。另外一例纯粹的肾上腺脊髓神经病未显示白质脱髓鞘。病变边缘是活跃脱髓鞘区域，巨噬细胞含有由与髓鞘碎片一致的脂质包涵体组成的颗粒。巨噬细胞和淋巴细胞的密集血管周围聚集体更接近病变，但巨噬细胞在病变核心内不太明显。这些发现表明巨噬细胞发挥吞噬作用，但在主动破坏髓鞘质中不发挥作用。进一步的研究表明，由于细胞凋亡，活跃脱髓鞘边缘之外的白质区域基本上没有小胶质细胞，而远端正常脑组织中的小胶质细胞密度是正常的。在小鼠大脑中注射溶血磷脂酰胆碱诱导小胶质细胞凋亡。艾希勒等人（2008）的结论是，极长链脂肪酸积累导致的小胶质细胞凋亡可能是脱髓鞘之前发生的 ALD 发病机制的早期变化，小胶质细胞的丧失阻止了它们保护少突胶质细胞和轴突。

海因等人（2008）发现，暴露于培养物中的 VLCFA 的大鼠少突胶质细胞和星形胶质细胞在 24 小时内死亡，其中对产生髓磷脂的少突胶质细胞影响最大。VLCFA 导致少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的细胞内钙增加。VLCFA 还诱导线粒体去极化并促进线粒体内膜的通透性。海因等人（2008）得出结论，由于线粒体功能障碍和钙失调，VLCFA 具有强效细胞毒性。

福卡德等人（2008）发现 XLD 成纤维细胞表现出线粒体电位降低和对氧化应激的敏感性增加。在体外，α-生育酚类似物 Trolox 能够逆转这些氧化缺陷，这是通过脂氧化蛋白损伤水平降低来衡量的。

▼ 诊断

莫泽等人（1981）开发了一种用于检测超长链脂肪酸的血浆方法，为受影响的个体提供诊断并协助携带者识别。莫泽等人（1999）报告了使用该测定法对 3,000 名患者和 29,000 名对照者进行测试的结果，该测定法是诊断 X 连锁 ALD 和其他过氧化物酶体疾病的最广泛使用的程序。VLCFA 水平在出生时升高，并且该检测在半合子中高度准确。百分之八十五的专性杂合子的水平会升高，但正常结果并不能排除携带者状态。多种其他过氧化物酶体疾病，包括 Zellweger 综合征和过氧化物酶体 β 氧化中的其他单酶缺陷，也都有 VLCFA 水平升高的情况，但可以通过临床情况轻松将其与 ALD 区分开来。

Moser 和 Moser（1999）对 X 连锁 ALD 的产前诊断进行了权威讨论。他们得出的结论是，只要在适当的培养基中进行传代培养，注意尽量减少假阴性结果的风险，培养的羊水细胞和绒毛膜绒毛细胞（最常用的程序）中 VLCFA 水平的测量是可靠的。该程序可以通过 VLCFA 氧化测定以及在某些情况下 ALDP 表达的免疫细胞化学测定来补充。当已知高危家族的突变性质时，突变分析是最可靠的诊断程序。

井上等人（1996）在 19 名 ALD 患者中的 19 名和 3 名专性杂合携带者女性中的 3 名中发现二十四烷酸氧化异常。在 10 名有成为携带者风险的女性中，3 名 VLCFA 水平正常但二十四烷酸氧化异常。井上等人（1996）表明这种组合的生化程序可以提高 ALD 中载体检测的准确性。

人们已经开发出各种技术来更准确地识别 ALD 携带者。伯姆等人（1999）开发并验证了一种强大的 DNA 诊断测试，涉及 ALD 基因的非嵌套基因组扩增，然后进行荧光染料引物测序和分析。

拉赫特马赫等人（2000）指出，极少数（0.1%）受影响的男性血浆 C26:0 水平处于正常边缘，15% 的女性专性携带者结果正常。因此，这些家族中有效的突变检测对于明确确定遗传状态至关重要。特别值得关注的是分离 X-ALD 突变的亲属中的女性成员，因为正常的 VLCFA 水平并不能保证不存在携带者状态。拉赫特马赫等人（2000）描述了一种检测 X-ALD 突变的快速方法。该方法基于巢式 PCR 片段的 SSCP 分析，然后进行序列测定反应。使用这种方法，他们在 30 个品种中发现了 X-ALD 突变，其中 15 个品种以前未报道过。

Bezman 等人利用肯尼迪克里格研究所 1981 年至 1998 年期间以及罗彻斯特梅奥诊所 1996 年至 1998 年期间的记录（2001）估计美国X连锁ALD半合子的最小频率为1:42,000，半合子加杂合子的最小频率为1:16,800。据估计，百分之五的男性先证者有新的突变。大家庭测试发现了无症状的半合子（可以从治疗中受益）和杂合子（可以从遗传咨询中受益）。

▼ 临床管理

Kolodny（1987）得出结论，携带肾上腺髓神经病基因的无症状个体，以及患有这种疾病的患者和杂合子，可能会受益于油酸、VLCFA 限制组合饮食。

Moser（1993）评论了电影《洛伦佐的油》，这是一部虚构的故事，讲述了一个家庭寻找 ALD 治疗方法的故事，在这个案例中，一个名叫洛伦佐·奥多内（Lorenzo Odone）的男孩深受折磨。Moser（1993）的结论是，它夸大了石油可以取得的成功，捏造了父母和医疗机构之间的冲突，并对联合脑白质营养不良基金会进行了不准确和恶意的描述。'博士。影片中彼得·乌斯蒂诺夫饰演的尼古拉模仿了莫泽的“外貌和言语，非常准确”。在一项公开试验中，Aubourg 等人对 14 名患有肾上腺脊髓神经病的男性、5 名有症状的杂合女性和 5 名患有临床前肾上腺脊髓神经病的男孩（平均年龄 13 岁）进行了研究（1993）没有发现任何证据表明油酸和芥酸（三芥酸甘油酯和三油酸酯油；“洛伦佐油”）饮食治疗具有临床相关益处。6 名患者出现无症状血小板减少症。普洛斯等人（1994）检查了一位接受洛伦佐油 9 个月的肾上腺脑白质营养不良患者死后大脑和肝脏的脂肪酸组成。血浆和肝脏的脂肪酸组成有所改善，但大脑的脂肪酸成分没有改善。这表明很少有芥酸穿过血脑屏障。这些发现向作者表明，膳食补充洛伦佐油对于纠正肾上腺脑白质营养不良患者大脑中饱和超长链脂肪酸的积累作用有限。

洛伦佐油治疗可在 4 周内使血浆中 VLCFA 的水平恢复正常。尽管具有这种有希望的生化作用，但当将这些油喂给有症状的患者时，临床结果却令人失望（Aubourg等人，1993）。莫泽等人（1994）报道了在出现神经系统症状之前开始治疗的患者的阳性结果，表明脂肪酸异常具有致病意义。然而，Restuccia 等人对 8 名患者进行了为期 3 年的体感诱发电位和运动诱发电位随访（1999）没有证据表明饮食治疗有任何益处，即使在疾病早期、炎症病变出现之前开始饮食治疗也是如此。

莫泽等人（2005）确定了患有 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的无症状男孩，他们的 MRI 正常，并评估了洛伦佐油（4:1 三油酸甘油酯-三芥酸甘油酯）对疾病进展的影响。通过用于筛查高危男孩的血浆超长链脂肪酸测定，确定了 89 名受影响的男孩，所有男孩都接受了洛伦佐油和适度脂肪限制的治疗。血浆脂肪酸和临床状态被随访 6.9 +/- 2.7 年。在 89 名男孩中，24% 出现 MRI 异常，11% 出现神经系统和 MRI 异常。莫泽等人（2005）得出结论，洛伦佐油减少的二十六烷酸与降低发生 MRI 异常的风险有关。他们建议对患有 X 连锁肾上腺脑白质营养不良且脑部 MRI 结果正常的无症状男孩使用洛伦佐油进行治疗。他们与其他 ALD 患者的经验以及 Rizzo 等人的经验（1989）指出，总脂肪摄入量超过总热量的 30% 至 35% 可能会抵消或抵消 Lorenzo 油的 C26:0 还原作用。按照 Peters 等人的建议，那些出现进行性 MRI 异常的患者应考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为 80% 无症状的 ALD 患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey 等，2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。他们与其他 ALD 患者的经验以及 Rizzo 等人的经验（1989）指出，总脂肪摄入量超过总热量的 30% 至 35% 可能会抵消或抵消 Lorenzo 油的 C26:0 还原作用。按照 Peters 等人的建议，那些出现进行性 MRI 异常的患者应考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为 80% 无症状的 ALD 患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey 等，2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。他们与其他 ALD 患者的经验以及 Rizzo 等人的经验（1989）指出，总脂肪摄入量超过总热量的 30% 至 35% 可能会抵消或抵消 Lorenzo 油的 C26:0 还原作用。按照 Peters 等人的建议，那些出现进行性 MRI 异常的患者应考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为 80% 无症状的 ALD 患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey 等，2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。洛伦佐油的 0 还原效果。按照 Peters 等人的建议，那些出现进行性 MRI 异常的患者应考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为 80% 无症状的 ALD 患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey 等，2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。洛伦佐油的 0 还原效果。按照 Peters 等人的建议，那些出现进行性 MRI 异常的患者应考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为 80% 无症状的 ALD 患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey 等，2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。2005），当实验室检查结果表明时，应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。

奥布尔等人（1990）在一名 8 岁男孩身上实现了早期神经系统和神经放射学特征的逆转，该男孩接受了异卵双胞胎兄弟的骨髓移植（BMT）。马尔姆等人（1997）描述了 3 名 ALD 儿童的骨髓移植经验。他们得出的结论是，如果有合适的捐赠者，即使对于没有症状但 MRI 上有脱髓鞘迹象的儿童，也必须尽早考虑 BMT。

夏皮罗等人（2000）讨论了 12 名患者在较长一段时间内接受 BMT 的经验，并得出结论：如果在症状性疾病的早期进行治疗，确实会改善结果。

克鲁斯等人（1994）系统地研究了25名肾上腺脑白质营养不良患者。使用多层质子磁共振波谱，他们证明了 N-乙酰天冬氨酸的减少，胆碱的增加，以及乳酸的偶尔增加。他们的结论是，磁共振波谱成像是比磁共振成像更敏感的早期神经系统受累指标，因此是更有用的脱髓鞘指标，可以通过它来判断治疗方法。

由于间接证据表明免疫因素有助于 ALD 中枢神经系统病变的发病机制，Naidu 等人（1988）给 4 名儿童 ALD 患者和 1 名成人脑型 ALD 患者服用环磷酰胺 5 至 11 天。4 名儿童疾病患者的神经系统进展率与之前调查的 167 名未经治疗的儿童疾病患者没有差异。

卡帕等人（1994）给 6 名肾上腺脑白质营养不良患者静脉注射高剂量免疫球蛋白，这些患者已经接受限制性超长链脂肪酸饮食，并辅以三油酸甘油酯/芥酸。该组的 MRI 和症状恶化速度与 6 名接受相同限制/补充饮食且未接受免疫球蛋白的对照患者相同。

埃尔-代里等人（1997）通过谱系分析研究了 71 名女性中肾上腺功能障碍的患病率，这些女性是 X 连锁性状的专性携带者，并且她们的血浆极长链脂肪酸水平与杂合子状态一致。作者得出的结论是，在 ALD 杂合子中，很少出现肾上腺皮质功能不全，尽管这些个体可能会出现孤立的盐皮质激素功能不全。此外，他们推断 ALD 杂合子可能容易出现与使用非甾体抗炎药相关的醛固酮增多症。通过合成绵羊促肾上腺皮质激素释放激素测试测得，大多数女性可能存在糖皮质激素储备亚临床减少的情况。作者建议将醛固酮水平纳入 ACTH 刺激测试中，以检测受影响女性的肾上腺功能不全。非甾体类抗炎药应被视为 ALD 杂合子女性发生醛固酮增多症低下的危险因素。

彼得斯等人（2004）回顾了 1982 年至 1999 年间接受造血细胞移植的 126 名患有 X-ALD 的男孩的结果。对 94 名患有脑部 X-ALD 的男孩进行了完整的数据分析。估计 5 年和 8 年生存率为 56%。死亡的主要原因是疾病进展。86% 的患者发生了供体来源的移植。90％的脱髓鞘涉及顶枕叶，导致许多男孩出现视觉和听觉处理缺陷。彼得斯等人（2004）得出结论，患有早期疾病的男孩受益于造血细胞移植，而患有晚期疾病的男孩可能是实验性治疗的候选者。

舍恩伯格等人（2007）报道了一名患有儿童 ALD 的男孩接受造血干细胞移植，但 76 天后死于移植相关并发症。尸检显示，23 个组织样本中存在突变型和野生型等位基因的混合嵌合现象，其中包括 12 个 CNS 样本。正常的 ALD 蛋白定位于多种细胞类型（包括神经元）内的过氧化物酶体。舍恩伯格等人（2007）指出，移植后很快检测到 ALD 蛋白可能表明健康的供体细胞有助于受影响的受体细胞的代谢功能。一位成功进行 HSCT 的受影响男性表兄弟的外周血样本仅显示野生型 ALD 等位基因。移植后没有临床疾病进展。

卡地亚等人（2009）对 2 名 ALD 患者启动了一项基因治疗试验，这些患者没有匹配的造血干细胞移植供体。从患者体内取出自体CD34（+）细胞，用编码野生型ABCD1的慢病毒载体进行离体基因校正，然后在患者接受清髓治疗后回输到患者体内。Cartier 等人进行了 24 至 30 个月的随访（2009）检测到多克隆重建，其中 9% 至 14% 的粒细胞、单核细胞以及 T 和 B 淋巴细胞表达 ALD 蛋白。卡地亚等人（2009）得出的结论是，他们的结果强烈表明造血干细胞在患者体内被转导。从输注基因校正细胞后 14 至 16 个月开始，2 名患者的进行性脑脱髓鞘停止了，临床结果可与同种异体造血干细胞移植获得的结果相媲美。因此，卡地亚等人（2009）得出结论，慢病毒介导的造血干细胞基因治疗可以为 ALD 提供临床益处。

恩格伦等人（2010）报道了一项随机对照试验的结果，该试验对 14 名 ALD 患者每日服用 40 毫克洛伐他汀。洛伐他汀治疗导致血浆 C24:0 和 C26:0 小幅下降，这可能是由于 LDL 胆固醇下降所致。C18:1 的水平也略有降低。然而，对红细胞或淋巴细胞中的 C26:0 或 LDL 脂蛋白部分中的 VLCFA 没有影响。这些数据表明洛伐他汀不应作为降低 ALD 患者 VLCFA 水平的治疗方法。没有观察到不良事件。

福卡德等人（2010）证明丙戊酸（VPA）是一种广泛使用的抗癫痫药物，具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂特性，可诱导 ABCD2 过氧化物酶体转运蛋白（601081）的表达。VPA 纠正了 ALD 人成纤维细胞的氧化损伤，并降低了单不饱和 VLCFA（C26:1 n-9）的水平，但不降低饱和 VLCFA 的水平。单独过度表达 ABCD2 可防止 ALD 小鼠模型中蛋白质的氧化损伤。在 ALD 患者中进行的为期 6 个月的 VPA 试点试验结果逆转了外周血单核细胞中蛋白质的氧化损伤。

▼ 分子遗传学

请参阅 300371 中的分子遗传学部分。

▼ 群体遗传学

莫泽等人（1991）报告说他们的实验室已鉴定出 900 多个半合子和 1,000 个杂合子。大约 50% 的半合子患有快速进展的儿童期或青少年期疾病。25% 的男性出现缓慢进行性截瘫的临床表现。这种疾病有时表现为阿狄森氏病，没有明显的神经系统受累。大约 15% 的杂合子出现中度严重的痉挛性截瘫。

van Geel 等人对 30 个荷兰亲属进行了研究（1994）对 77 名受影响的男性进行了表型分析，发现 35 名（46%）患有肾上腺脊髓神经病，24 名（31%）患有儿童或青少年脑 ALD。这些百分比与之前的报告显着不同，之前的报告中 25% 至 28% 的患者患有 AMN，53% 至 57% 的患者患有儿童或青少年脑 ALD。

在澳大利亚和西班牙的研究中，柯克等人（1998）和鲁伊斯等人（1998）分别提供了有关 ALD 流行病学和 ALD 表型相对频率的新信息。第一项研究源自过去 15 年一直担任澳大利亚 ALD 转诊中心的单位。根据这一时期发现的 ALD 病例数和活产儿数量，他们得出的最低发病率为每 100,000 名活产儿 1.6 例，略高于基于美国类似分析的每 100,000 例 1.1 例（Moser 等人，1995 年），并且远高于估计的荷兰每 200,000 名男性 1 例（van Geel 等人，1994 年）。Kirk 等人研究了 95 名受影响的男性（1998），51 人患有脑性肾上腺脑白质营养不良，24 人患有肾上腺脊髓神经病，15 人仅患有艾迪生病，另有 5 人在最后一次检查时仍无症状。Ruiz 等人研究的 60 名患者属于 48 个亲属（1998），33% 患有儿童脑 ALD 加上青少年脑 ALD，16% 患有成人脑 ALD，27% 患有肾上腺脊髓神经病，12% 仅患有阿狄森氏病，12% 患有症状前 ALD。

Bezman 和 Moser（1998）回顾了来自美国和加拿大 253 个同胞的 388 名患者的表型相对频率，其中每个男性的基因型和表型都是已知的。对每名男性的这一测定消除了其他系列中 ALD 状态未知所带来的确定偏差。当先证者被排除后，表型细分为：33%患有儿童脑型ALD，26%患有肾上腺脊髓神经病，14%仅有Addison，13%无症状，4%为青少年，2%为成人脑型。这些指趾与荷兰的系列数据非常相似，荷兰试图识别该国每个患有 ALD 的人。

贝兹曼等人（2001）确定美国半合子的最小频率为1:42,000，半合子和杂合子的最小频率为1:16,800。

Bonkowsky 等人在一项以医院和临床为基础的回顾性研究中，对 122 名患有遗传性脑白质营养不良的儿童进行了研究（2010）发现最常见的诊断是异染性脑白质营养不良（250100）（8.2%）、Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）（7.4%）、线粒体疾病（4.9%）和肾上腺脑白质营养不良（4.1%）。51% 的患者没有最终诊断报告。疾病很严重：49%的人患有癫痫，死亡率为34%，平均死亡年龄为8.2岁。研究发现，脑白质营养不良的人群发病率为每 7,663 名活产婴儿中就有 1 人患有脑白质营养不良。

科托等人（2021）调查了日本的医院，了解 2013-2016 年和 2018-2019 年期间接受治疗的过氧化物酶体疾病患者的信息。73 名患者中发现肾上腺脑白质营养不良，其中 52.1% 为儿童脑型，16.4% 为青少年脑型，11% 为肾上腺脊髓神经病，1.4% 为成人脑型，8.2% 为艾迪生病，1.4% 为有症状女性，5.5% 为产前发病，4.1% 为不明发病。当这些数据在日本各地进行推断时，Koto 等人（2021）估计有 262 名肾上腺脑白质营养不良患者，他们计算出日本的出生患病率为每 10 万人中 0.2 人。

▼ 动物模型

福斯-彼得等人（1997）和卢等人（1997）通过有针对性的破坏产生了 ALDP 缺陷的小鼠。Aldp 缺陷小鼠的运动功能按计划发育，并且出乎意料的是，成年动物在 6 个月大时似乎并未受到神经系统症状的影响。生化分析表明，突变型成纤维细胞的β-氧化受损，中枢神经系统和肾脏中长链脂肪酸的异常积累。在 6 个月大的突变体中，肾上腺皮质细胞表现出气球状的形态和针状脂质内含物，在睾丸和卵巢中也发现了这种情况。然而，中枢神经系统的脂质包涵体和脱髓鞘病变并不是特征。

与最初认为这些小鼠没有相关表型的建议相反，Pujol 等人（2002）确定老年小鼠有类似 AMN 的变化。老年 Aldp 缺陷小鼠从 15 个月左右开始表现出异常的神经和行为表型。这与神经传导速度较慢以及脊髓和坐骨神经中可检测到的髓磷脂和轴突异常相关，但在大脑中则不然。

果蝇隐性突变体“bubblegum”（bgm）表现出成年神经变性，伴有光感受器轴突明显扩张。该突变体显示 VLCFA 水平升高，如 ALD 中所示。Min 和 Benzer（1999）发现，给果蝇突变体喂食“洛伦佐油”的成分之一——三油酸甘油酯油，可以阻止过量 VLCFA 的积累以及病理的发展。

Pujol 等人在 Abcd1 敲除小鼠中（2004）证明轴突损伤是该模型中的第一个病理事件，随后是髓磷脂变性。表型可以通过 Abcd2（601081）的表达水平进行调节。Abcd1 敲除小鼠中 Abcd2 的过度表达可阻止 VLCFA 积累和神经退行性特征，而 Abcd1/Abcd2 双突变体则表现出更早的发病和更严重的疾病。

厄森等人（2005）报道了 Abcd1 缺陷小鼠线粒体中 VLCFA 水平正常。呼吸链的极谱分析以及分离的肌肉线粒体的酶测定显示 Abcd1 缺陷小鼠和对照小鼠之间没有差异。超微结构分析显示两组肌肉中线粒体的大小、结构和定位正常。Abcd1 缺陷型动物和野生型动物的脑匀浆中的线粒体酶活性也没有差异，对 ALD 患者和对照的透化人类皮肤成纤维细胞中线粒体氧化磷酸化的研究也没有发现异常。厄森等人（2005）得出结论，VLCFA 本身的积累不会导致线粒体异常，

福卡德等人（2008）早在 Abcd1 缺失小鼠 3.5 个月大、神经系统症状出现之前，就发现其脊髓存在脂氧化蛋白损伤的证据。12 个月时，Abcd1 缺失小鼠体内积累了额外的受氧化损伤影响的蛋白质。Abcd1 缺失小鼠、这些小鼠的脊髓切片和人类 ALD 成纤维细胞均表现出对 VLCFA 的抗氧化反应有缺陷。

在早期有症状的 Abcd1/Abcd2 双敲除小鼠中，Mastroeni 等人（2009）证明，脑池内注射腺相关病毒载体，表达人 IGF1（147440）和 NTF3（162660），这两种髓磷脂形成和少突胶质细胞存活的有效诱导剂，可对脱髓鞘过程产生保护作用，并改善疾病进展。脑脊液研究显示 20 周后基因持续表达，表明软脑膜细胞有效转导且效果持久。

▼ 历史

Moser（1997）认为第一个 X-ALD 患者是由 Haberfeld 和 Spieler（1910）描述的。一名原本正常的男孩在 6 岁时出现眼球运动和视力障碍，变得冷漠，学业成绩恶化。四个月后，他的步态变得痉挛，并发展为无法行走。他7岁时住院。注意到深色皮肤。8个月后他去世了。一位哥哥在 8.5 岁时也因类似的疾病去世。Schilder（1913）对死后大脑进行了研究，并报告为他称为“白花蛇周脑炎”的 3 例病例中的第二例，其特征是儿童大脑半球弥漫性受累，髓磷脂严重缺失，由于轴突的相对保存以及淋巴细胞、富含脂肪的吞噬细胞和神经胶质细胞的积累，它类似于多发性硬化症。肾上腺的研究结果尚未报道。Siemerling 和 Creutzfeldt（1923）报道了肾上腺受累。

Blaw（1970）创造了“肾上腺脑白质营养不良”这个名称。

古姆比纳斯等人（1976）认为，伴有肾上腺功能不全的进行性痉挛性截瘫是“一种独特的疾病，与肾上腺脑白质营养不良有很大不同”。