胶原蛋白，VI 型，α-4，伪基因 1; COL6A4P1

• 双细胞内血管性血友病因子域 A 蛋白； DVWA
• DIVA
• LOC344875

HGNC 批准的基因符号：COL6A4P1

细胞遗传学定位：3p25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:15,165,362-15,205,959（来自 NCBI）

▼ 说明

Col6a4 基因编码啮齿类动物的功能蛋白。 在人类中，大规模的中心周倒位将基因分解为 2 个转录的、未加工的假基因：COL6A4P1 和 COL6A4P2（616613）（Gara et al., 2008）。 然而，COL6A4P1 在软骨中发挥功能作用（Miyamoto 等，2008）。

▼ 克隆与表达

加拉等人（2008） 克隆小鼠 Col6a4。 推导的 2,331 个氨基酸的小鼠蛋白具有一个 N 端信号肽，随后是 7 个冯维勒布兰德因子（VWF; 613160） A 型（VWA） 结构域、一个胶原蛋白三螺旋结构域、2 个额外的 VWA 结构域、一个独特的结构域以及 C 端不完整的 Kunitz 结构域。 成熟分泌蛋白的计算分子量为 248.4 kD。 数据库分析表明，人类 COL6A4 基因在中心周倒位期间被破坏，并且 COL6A4 基因在编码胶原结构域的第一个外显子之后被中断。 EST数据库分析检测到该基因的两个部分的表达。 然而，由于存在大量终止密码子，人类 COL6A4 的两个部分都可能是转录的、未加工的假基因。

在进行骨关节炎易感性的全基因组关联研究时，Miyamoto 等人（2008） 通过 RACE 和 RT-PCR 分析分离出 COL6A4P1，他们将其称为 DVWA。 2,250 个碱基对的转录物编码一个由 276 个氨基酸组成的蛋白质，该蛋白质缺乏信号肽并包含 2 个 VWA 结构域。 使用实时 PCR 发现正常软骨和骨关节炎软骨中 DVWA 的表达最高。

▼ 基因功能

Miyamoto 等人通过对转染细胞进行免疫沉淀分析，然后进行 MALDI-TOF 质谱分析（2008） 发现 DVWA 结合 β-微管蛋白（TUBB; 191130）。 他们通过免疫沉淀和蛋白质印迹分析证实了结合。

▼ 测绘

加拉等人（2008） 确定人类 COL6A4 基因（COL6A4P2） 的 3 素端对应到染色体 3q21，5 素端（COL6A4P1） 对应到染色体 3p24.3。 他们将小鼠 Col6a4 基因定位到染色体 9F1，该区域与人类染色体 3q21 具有同源性。

宫本等人（2008） 通过基因组序列分析将 DVWA 基因定位到染色体 3p24.3。

▼ 进化

加拉等人（2008） 发现小鼠 Col6a4、Col6a5（611916） 和 Col6a6（616613） 基因以头尾相连的方式位于染色体 9F1 上，并且该串联方向在人类染色体 3q21 上是保守的。 然而，人类编码COL6A4的基因被大的中心周倒位破坏，该基因的5-prime区域位于染色体3p24.3。 这种倒位似乎发生在非洲猿的共同祖先中，也存在于现代人类的 3 号染色体中，也存在于黑猩猩和大猩猩中，但不存在于红毛猩猩或东半球猴中。

▼ 分子遗传学

有关 DVWA 基因变异与骨关节炎易感性之间可能关联的讨论，请参阅 612401。