SMG9 无义介导的 mRNA 衰减因子; SMG9
19 号染色体开放解读码组 61；C19ORF61
HGNC 批准的基因符号：SMG9
细胞遗传学位置：19q13.31 基因组坐标（GRCh38）：19:43,727,983-43,754,962（来自 NCBI）
▼ 说明
SMG9 基因编码无义介导的 mRNA 衰减的重要组成部分（Yamashita 等，2009）。
▼ 克隆与表达
Yamashita 等人通过对 HeLa 细胞中用 SMG1（607032） 免疫纯化的蛋白质肽片段进行测序，然后进行数据库分析（2009） 确定了 SMG9。推导的 520 个氨基酸的蛋白质具有中央 NTPase 结构域，并且在许多后生动物中高度保守，但在酵母或拟南芥中则不然。通过 SDS-PAGE 检测，SMG9 的表观分子量为 60 kD。
▼ 基因功能
无义介导的 mRNA 衰减（NMD） 是一种检测和降解含有过早终止密码子的 mRNA 的机制。在识别过早终止密码子期间，激酶 SMG1 与 UPF1（RENT1; 601430）、ERF1（ETF1; 600285） 和 ERF3（GSPT1; 139259） 在剪接 mRNA 上形成监视复合物。如果监视复合体下游存在外显子连接复合体（EJC），SMG1 会磷酸化 UPF1，并且此步骤是 NMD 的速率限制。使用相互免疫沉淀分析，Yamashita 等人（2009） 表明 SMG8（613175） 和 SMG9 与 HeLa 细胞裂解物中的 SMG1 紧密相关，并且 SMG9 似乎介导了这种相互作用。SMG8和SMG9均抑制SMG1的激酶活性，且均为SMG1的靶底物。SMG9 的消耗导致磷酸化 UPF1 的积累。SMG8需要将SMG1招募到监视复合物中，并且SMG8的耗尽导致包含核糖体、UPF1、ERF1、ERF3和EJC的复合物在剪接的mRNA-蛋白质复合物上积累。山下等人（2009） 得出的结论是，他们的结果提供了 SMG1 激酶活性的调节机制，以及涉及核糖体和监视复合物重塑的过早终止密码子识别的机制。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Yamashita 等人（2009） 将 SMG9 基因定位到染色体 19q13.31。
▼ 分子遗传学
心脏和大脑畸形综合症
Shaheen 等人对来自 2 个不相关的近亲阿拉伯家庭的 3 名患有心脑畸形综合征（HBMS; 616920） 的患者进行了研究（2016） 在 SMG9 基因中发现了 2 个不同的纯合截短突变（613176.0001 和 613176.0002）。这些突变是通过结合纯合性作图、连锁分析和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。对 1 名患者细胞的研究显示，SMG9 蛋白复杂缺失，并且无法检测到截短的同工型，这表明发生了无义介导的 mRNA 衰变。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，患者细胞的转录谱存在失调，尽管无义介导的 mRNA 衰减并未广泛受损。
Lecoquierre 等人在一名近亲结婚的 5 岁女孩中发现了 HBMS（2019） 鉴定了 SMG9 基因中的纯合无义突变（Q393X; 613176.0004）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在，并且在gnomAD数据库（v2.1）中不存在。
伴有意向性震颤、锥体征、运动障碍和眼部异常的神经发育障碍
Rahikkala 等人对来自 3 个不相关的芬兰家庭的 5 名患有神经发育障碍（伴有意向性震颤、锥体征、运动障碍和眼部异常）的男性进行了研究（NEDITPO；619995）（2022） 鉴定了 SMG9 基因中的纯合错义突变（V184A; 613176.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。作者指出，与患有 SMG9 功能丧失突变的心脏和大脑畸形综合征患者相比，具有这种纯合错义突变的患者表型较温和（616920）。RNA测序表明V184A突变不影响SMG9基因产物的剪接或表达水平，等位基因特异性表达分析没有发现无义介导的mRNA衰减的证据。差异基因表达分析确定了受影响患者中多个基因的基因表达增加的总体模式。作者推测 SMG9 可能对基因表达具有抑制作用，其中 V184A 变体导致转录上调。V184A 变体在 gnomAD 数据库中的总体次要等位基因频率为 0.0001627，但芬兰人的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异位于一个共享的祖先单倍型上，中位长度为 1.7 Mb，表明这是芬兰的创始人变异。V184A 变体在 gnomAD 数据库中的总体次要等位基因频率为 0.0001627，但芬兰人的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异位于一个共享的祖先单倍型上，中位长度为 1.7 Mb，表明这是芬兰的创始人变异。V184A 变体在 gnomAD 数据库中的总体次要等位基因频率为 0.0001627，但芬兰人的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异位于一个共享的祖先单倍型上，中位长度为 1.7 Mb，表明这是芬兰的创始人变异。
▼ 动物模型
沙欣等人（2016） 发现 Smg9 基因截短突变的纯合性对小鼠胚胎是致命的。对纯合无效小鼠胚胎的检查显示出一系列异常，包括水肿、出血、脑外畸形、轴前多指畸形、中脑和后脑尺寸减小、小眼球、心肌薄和心脏间隔缺损。这些表型在突变胚胎中是可变的。有证据表明外显率不完全，但大多数胚胎表现出明显的表型异常。这些发现支持 Smg9 在大脑、心脏和眼睛发育中的作用。
▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：
.0001 心脏和大脑畸形综合症
SMG9，2-BP DEL，520CC
Shaheen 等人发现，沙特阿拉伯近亲父母所生的一名患有心脏和大脑畸形综合征（HBMS; 616920） 的女婴（2016） 在 SMG9 基因中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.520_521delCC, NM_019108.2），导致移码和提前终止（Pro174ArgfsTer12）。该突变是通过纯合性作图、连锁分析和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。该变体根据 1000 个基因组计划、外显子组变体服务器和 ExAC 数据库以及包含 734 个种族匹配的外显子组的内部数据库进行筛选。患者在 7 周岁时死亡；没有进行变异研究和患者细胞研究。
.0002 心脏和大脑畸形综合症
SMG9，IVS6DS，AG，+4
Shaheen 等人在 2 名来自卡塔尔近亲家庭的患有心脏和大脑畸形综合征（HBMS; 616920） 的患者中（2016） 在 SMG9 基因的内含子 6（c.701+4A-G, NM_019108.2） 中发现了纯合 A 到 G 的转变，导致外显子 6 的跳过、移码和提前终止（Tyr197AspfsTer10）。该突变是通过纯合性作图、连锁分析和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。该变体根据 1000 个基因组计划、外显子组变体服务器和 ExAC 数据库以及包含 734 个种族匹配的外显子组的内部数据库进行筛选。患者细胞表现出 SMG9 蛋白的复杂缺失，并且无法检测到截短的亚型，表明无义介导的 mRNA 衰减或不稳定。
.0003 神经发育障碍，伴有意向性震颤、锥体征、运动障碍和眼部异常
SMG9、VAL184ALA（rs749498958）
Rahikkala 等人对来自 3 个不相关的芬兰家庭的 5 名患有神经发育障碍的患者进行了研究，其中包括意向性震颤、锥体征、运动障碍和眼部异常（NEDITPO; 619995）（2022） 鉴定了 SMG9 基因中的纯合 c.551T-C 转换（c.551T-C, NM_019108.4），导致高度保守残基处的 val184 到 ala（V184A） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。RNA测序表明，该变异不会影响SMG9基因产物的剪接或表达水平，等位基因特异性表达分析没有发现无义介导的mRNA衰减的证据。差异基因表达分析确定了受影响患者中多个基因的基因表达增加的总体模式。作者推测 SMG9 可能对基因表达具有抑制作用，这种变异会导致转录上调。该变体在 gnomAD 数据库中很少见，总体次要等位基因频率为 0.0001627。芬兰人群的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异存在于共享的祖先单倍型上，表明这是芬兰的创始人变异。作者指出，与出现心脏和大脑畸形综合征的 SMG9 纯合功能丧失变异患者相比，具有这种纯合错义变异的患者表型较温和（616920）。该变体在 gnomAD 数据库中很少见，总体次要等位基因频率为 0.0001627。芬兰人群的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异存在于共享的祖先单倍型上，表明这是芬兰的创始人变异。作者指出，与出现心脏和大脑畸形综合征的 SMG9 纯合功能丧失变异患者相比，具有这种纯合错义变异的患者表型较温和（616920）。该变体在 gnomAD 数据库中很少见，总体次要等位基因频率为 0.0001627。芬兰人群的等位基因频率比非芬兰欧洲人高 34 倍。对 3 个芬兰家庭的单倍型分析表明，该变异存在于共享的祖先单倍型上，表明这是芬兰的创始人变异。作者指出，与出现心脏和大脑畸形综合征的 SMG9 纯合功能丧失变异患者相比，具有这种纯合错义变异的患者表型较温和（616920）。
.0004 心脏和大脑畸形综合症
SMG9，GLN393TER
Lecoquierre 等人对一名近亲父母所生的 5 岁女孩患有心脏和大脑畸形综合征（HBMS; 616920） 进行了研究（2019） 鉴定了 SMG9 基因中 c.1177C-T 转换（c.1177C-T, NM_019108.3） 的纯合性，导致 gln393 到 ter（Q393X） 的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在她未受影响的父母中以杂合状态存在，并且不存在于 gnomAD 数据库（v2.1） 中。
