无脑畸形 3; LIS3

有证据表明无脑回-3（LIS3）是由染色体 12q13 上 TUBA1A 基因（602529）的杂合突变引起的。

有关无脑畸形遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 LIS1（607432）。

另请参见复杂的皮质发育不良与其他脑畸形（例如CDCBM1，614039），其显示出重叠的特征。

▼ 临床特征

凯斯等人（2007）和 Poirier 等人（2007）报道了 2 名无血缘关系的儿童患有无脑畸形。一名患者患有小头畸形、脑回肥大、胼胝体形状异常以及小脑蚓部和脑干发育不全。临床特征包括严重智力低下、轻度运动迟缓和无癫痫发作。第二名患者的表型更为严重，有小头畸形、无脑畸形、胼胝体薄、海马异常、小脑蚓部和脑干发育不全以及严重的脑室扩张。临床特征包括严重智力低下、痉挛性四肢瘫痪和顽固性强直阵挛性癫痫发作。

普瓦里尔等人（2007）报告了另外 6 名患者患有广泛的脑发育不全，范围从无脑到层状异位。脑部 MRI 回顾性检查显示小脑、海马、胼胝体和脑干存在缺陷。幸存的患者表现出智力低下、癫痫发作、运动迟缓和小头畸形。大脑异常与神经元迁移障碍一致。

巴希-布伊松等人（2008）报道了6例经基因分析证实患有LIS3的患者。表型范围从不太严重的侧裂周围肥大到更严重的后部肥大，这与内囊前肢发育不全和轻度至重度小脑发育不全有关。TUBA1A 突变患者具有共同的临床表型，包括先天性小头畸形、智力低下、语言发育障碍和双瘫/四肢瘫痪。

詹森等人（2011）报告了一名男孩患有 LIS3 基因确认。他出生时患有小头畸形，并出现严重的肌张力低下和喂养困难。他出生后不久就出现难治性局灶性癫痫发作。18 个月大时，他出现轴性肌张力低下和周围肌张力亢进，并且基本上没有精神运动发育。脑 MRI 显示 2 级无脑畸形，伴有前后梯度、脑室扩大、胼胝体薄和小脑发育不全。TUBA1A 突变是从头发生的。

普瓦里尔等人（2013）报道了 3 名不相关的多小脑回（PMG）患者，与 TUBA1A 基因中 3 种不同的杂合从头错义突变相关。第一位患者是一名 7.5 岁男孩，患有轻度发育迟缓，伴有自闭症特征、难治性局灶性癫痫发作、语言能力差、右侧偏瘫伴偏盲。脑部 MRI 显示侧裂周围 PMG 在右侧侧裂区域和额叶区域更为突出，基底神经节畸形，胼胝体发育不全。第二位患者是一名 11 岁女孩，患有小头畸形、张力减退、难治性枕叶癫痫发作、左侧偏瘫、失语和皮质盲。脑部 MRI 显示 PMG 更集中于右侧侧裂区、基底节畸形、小脑蚓部发育不良、脑桥发育不良和胼胝体发育不全。第三名患者是一名 12 个月大的男孩，患有小头畸形、张力减退、会聚性斜视和锥体征。MRI 显示不对称的侧裂周围 PMG 位于左侧，但延伸至右侧顶叶区域。还有基底节畸形、小脑蚓部发育不良、严重脑干发育不全、胼胝体发育不全。蛋白质结构数据表明，突变可能特别影响微管动力学或稳定性，或与伙伴蛋白质的局部相互作用。这些患者是从 95 名双侧 PMG 患者的更大队列中确定的，因此占总组的 3.1%。该报告扩大了与 TUBA1A 突变相关的表型谱，包括 PMG 以及其他大脑异常，包括基底节畸形、脑桥发育不全、

法莱-比安科等人（2014）报道了 19 名胎儿患有与 TUBA1A 基因突变相关的复杂皮质发育畸形。十个具有最严重表型的胎儿的特征是患有小无脑畸形伴小头畸形、分化差或缺失的皮质板、异位神经元和嗅球发育不全（在一些患者中）。其他特征包括生发区扩大、基底神经节发育不良、胼胝体部分或完全缺失以及脑桥小脑发育不全。6 名胎儿被分类为无脑畸形伴脑桥小脑发育不全，3 名胎儿被分类为多小脑回伴皮质发育不良。未进行 TUBA1A 变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者属于由 26 个胎儿组成的队列中的一部分，这些胎儿患有与微管蛋白基因突变相关的皮质发育畸形。具有 TUBA1A 突变的患者往往具有更严重的表型。

▼ 遗传

大多数 LIS3 病例是从头发生的。然而，詹森等人（2011）报道了 2 名患有 LIS3 的姐妹，她们的父母是摩洛哥近亲，她们的 TUBA1A 基因（I5L; 602529.0009）都有相同的杂合突变，遗传自她们的母亲，该突变是体细胞嵌合体，在她的外周血中发现了 5.6%。这两名女孩分别为 7 岁和 3 ，患有整体发育迟缓、锥体征和肢体共济失调。其中一人出现癫痫发作。脑 MRI 显示侧裂周围多小脑回、灰质异位、由于基底神经节形状异常而导致侧脑室增大且右额角呈钩状、胼胝体薄以及脑桥发育不全。一名女孩患有视神经发育不全和轻度蚓部发育不全。临床无症状母亲的脑部 MRI 显示胼胝体较薄，上蚓部发育不全，髓质薄。该报告表明，LIS3 可能会发生罕见的家族性复发。

▼ 分子遗传学

Keays 等人在 2 名不相关的 LIS3 患者中进行了研究（2007）和 Poirier 等人（2007）鉴定了 TUBA1A 基因中的 2 个不同的从头杂合突变（602529.0001; 602529.0002）。

普瓦里尔等人（2007）在另外 6 名患有 LIS3 的患者中鉴定出从头杂合的 TUBA1A 突变（参见例如 602529.0003-602529.0005）。

巴希-布伊松等人（2008）在 100 名无脑畸形患者中，有 6 名患者发现了 TUBA1A 基因的 6 个从头突变（参见，例如 602529.0006；602529.0007），而其他已知的无脑畸形相关基因的突变呈阴性。

莫里斯-罗森达尔等人（2008）在 46 名脑部 MRI 上具有不同类型无脑畸形的患者中，有 5 名患者发现了 4 种不同的 TUBA1A 突变（例如，参见 602529.0008），并且没有 DCX（300121）或 PAFAH1B1（601545）突变。5例患者中有4例患有先天性小头畸形，均患有胼胝体发育不全、小脑发育不全和多种皮质畸形，包括微妙的皮质下带异位和内囊前肢缺失或发育不全。莫里斯-罗森达尔等人（2008）估计 TUBA1A 突变是典型无脑畸形的罕见原因，最多占 4% 的患者，包括那些具有 DCX 和 PAFAH1B1 突变的患者。

库马尔等人（2010）筛查了 125 名无脑畸形患者的队列，其中 DCX 和 PAFAH1B1 突变已被排除，并在 1% 的经典无脑畸形儿童和 30% 的无脑畸形合并小脑发育不全儿童中发现了新的和复发的 TUBA1A 突变。在 1 名胼胝体发育不全和小脑发育不全但无无脑畸形的儿童中也发现了 TUBA1A 突变。作者证明了比报道的更广泛的表型，并表明 TUBA1A 的无脑畸形相关突变可能通过多种机制起作用，包括破坏微管相关蛋白的结合位点。