血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域蛋白，M 族，成员 1; PLEKHM1
- 衔接蛋白，162-KD；AP162
- KIAA0356
HGNC 批准的基因符号：PLEKHM1
细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:45,434,209-45,490,721（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997） 克隆了 PLEKHM1，他们将其命名为 KIAA0356。推导的蛋白质含有926个氨基酸。RT-PCR检测到在胎盘、肝脏和卵巢中中等表达，在脑、肺、肾、胸腺、前列腺和睾丸中低表达。在心脏、骨骼肌、胰腺、脾脏和小肠中未检测到表达。
哈特尔-申克等人（2001） 从人类结肠癌表达 cDNA 文库中克隆了 PLEKHM1，他们将其称为 AP162。推导的 926 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 103.2 kD，包含 N 端亮氨酸拉链基序和 2 个中心 血小板-白细胞C 激酶底物（173570） 同源（PH） 结构域。Northern 印迹分析在所有检查的组织和癌细胞系中检测到一个主要的 5.7-kb 转录物，其中在胸腺、前列腺、脾脏和外周血淋巴细胞中表达最高。在胸腺中也检测到了8.7 kb的转录本，在脾脏、胸腺和睾丸中也检测到了3.8和3.2 kb的转录本。蛋白质印迹分析检测到 AP162 的表观分子质量为 162 kD。
▼ 测绘
通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1997） 将 PLEKHM1 基因定位到 17 号染色体。
▼ 基因功能
Hartel-Schenk 等人通过蛋白质印迹分析和夹心 ELISA 对人结直肠腺癌细胞系的膜部分进行了分析（2001） 发现 AP162 与 220 kD、唾液酸化 Le（x） 阳性粘蛋白发生免疫沉淀。
在 HEK293 和破骨细胞样细胞的表达研究中，van Wesenbeeck 等人（2007） 发现 PLEKHM1 与 RAB7（602298） 共定位于晚期内体/溶酶体囊泡，这种效应依赖于 RAB7 的异戊二烯化。作者认为 PLEKHM1 可能在破骨细胞的囊泡转移中具有关键功能。
▼ 分子遗传学
骨质疏松症，常染色体隐性遗传 6
van Wesenbeeck 等人根据他们在大鼠骨石症模型（参见动物模型）中的发现，（2007） 分析了 43 名诊断患有各种形式的骨硬化症的患者的 PLECKHM1 基因（参见 OPTB1, 259700）。他们在一名患有中间型骨石症的女孩（OPTB6, 611497） 中鉴定出内含子 3（611466.0001） 剪接位点突变的纯合性。电子和共聚焦显微镜分析表明，来自该患者和一位同样为突变纯合子的兄弟的单核细胞正常分化为破骨细胞，但在牙本质盘上培养时，破骨细胞未能形成褶皱边界，并且几乎没有骨吸收的证据。
骨石症，常染色体显性遗传 3
Del Fattore 等人对一名患有颅骨石骨症（OPTA3; 618107） 的 39 岁意大利女性进行了研究，她还表现出全身性骨质减少（2008） 鉴定了 PLEKHM1 基因中错义突变的杂合性（R714C; 611466.0002）。家庭成员无法进行评估。
Bo 等人在一名患有相对恶性骨石症（包括贫血和肝脾肿大）的“中年”中国男性中（2016） 鉴定了 PLEKHM1 基因（611466.0003） 中从头 2 bp 缺失的杂合性，而在未受影响的家庭成员中未发现这种杂合性。
▼ 动物模型
骨石症“门牙缺失”（ia） 大鼠表现出全身骨骼硬化和牙齿萌出延迟。van Wesenbeeck 等人在 ia 大鼠中使用分离分析（2004） 将感兴趣的区域定位于大鼠染色体 10q32.1；使用附加标记进行精细绘图和重组事件分析将候选区域缩小至约 4.7 cM。van Wesenbeeck 等人将该区域进一步细化至 2.2 cM 后（2007） 对位于该区间的几个基因进行了测序，并在研究的所有 78 只突变动物中鉴定了 PLEKHM1 基因 1-bp 缺失的纯合性。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 6（1 个家族）
PLEKHM1、IVS3DS、GA、+1
Van Wesenbeeck 等人在一名患有中间型骨石症（OPTB6; 611497） 的近亲父母所生女孩中（2007） 鉴定了 PLEKHM1 基因内含子 3 供体剪接位点 +1 位置处 G 到 A 转变的纯合性。她未受影响的父母和未受影响的哥哥是该突变的杂合子。一位无症状的弟弟是该突变的纯合子，放射线检查显示有密集的干骺端带。在 100 条对照染色体中未发现该突变。
.0002 骨质疏松症，常染色体显性遗传 3
PLEKHM1，ARG714CYS
Del Fattore 等人对一名患有颅骨石骨症和全身骨质减少（OPTA3; 618107） 的 39 岁意大利女性进行了研究（2008） 鉴定了 PLEKHM1 基因中 c.2140C-T 转变的杂合性，导致第二个 PH 结构域内的保守残基处的 arg714 到 cys（R714C） 取代。家庭成员无法进行评估，但在 48 名意大利对照者或 56 名比利时对照者中未发现突变。
.0003 骨质疏松症，常染色体显性 3
PLEKHM1，2-BP DEL，3051CA
Bo 等人在一名患有相对严重的石骨症（OPTA3；618107）（包括持续性显着贫血和肝脾肿大）的“中年”中国男性中（2016） 鉴定了 PLEKHM1 基因外显子 11 中从头 2 bp 缺失（c.3051_3052delCA） 的杂合性，导致移码，预计会产生比野生型长 4 个残基的蛋白质，并且缺乏锌指样基序。在未受影响的家庭成员或 100 名中国对照组中未发现这种突变。功能分析表明突变蛋白与 RAB7（602298） 的相互作用受损，导致 PLEKHM1 突变体的细胞内定位发生改变。与野生型相比，过表达突变蛋白的细胞表现出 EGFR（131550） 水平降低和自噬水平相对升高，表明囊泡转移受到破坏。
