原钙粘蛋白 11，Y染色体连锁； PCDH11Y

原钙粘蛋白，Y 染色体；PCDHY
原钙粘蛋白 22，前；PCDH22，前

HGNC 批准的基因符号：PCDH11Y

细胞遗传学位置：Yp11.2 基因组坐标（GRCh38）：Y:5,000,296-5,742,228（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

原钙粘蛋白参与细胞间相互作用，这对中枢神经系统的发育至关重要。通过对 Xq21.3 上 XY 同源区的 BAC 克隆进行基因组序列分析、搜索 EST 数据库和 PCR，Blanco 等人（2000）获得了编码PCDHX的cDNA（300246）。Blanco 等人在仅 Y 体细胞杂交体和 CEPH-Y YAC 克隆上使用基于 PCDHX 序列的引物进行 PCR，能够扩增 Y 外显子（2000）获得了编码 PCDHX 的 Yp11 对应物的 cDNA，他们将其命名为 PCDHY。PCDHX 和 PCDHY 在核苷酸水平上具有 98.1% 的相同性。推导的 1,037 个氨基酸的 PCDHY 蛋白与 PCDHX 蛋白有 98.3% 的一致性，并且两者都具有 7 个细胞外钙粘蛋白结构域，后面跟着一个跨膜结构域。然而，PCDHY 的胞质结构域较短，并且由于 13 bp 的缺失，PCDHY起始子蛋氨酸位于更上游，导致信号肽序列扩大。布兰科等人（2000）还确定了下游的第二个引发剂蛋氨酸，它将从所得蛋白质中排除信号肽。RT-PCR分析检测胎儿脑和成人杏仁核、海马、尾状核、胼胝体、黑质、丘脑中PCDHY和PCDHX的表达；除睾丸中低水平表达外，在其他组织中未检测到表达。巢式 RT-PCR 分析表明，小脑中 PCDHX 水平较低，肾脏、肝脏、肌肉和睾丸中的转录物主要是 PCDHY。在多能细胞系中观察到 PCDHX 和 PCDHY 的差异调节：在视黄酸处理之前 PCDHX 占主导地位，

Chen 等人通过消减杂交来鉴定在抗凋亡前列腺癌（LNCaP）细胞中优先表达的基因（2002）克隆了PCDH11Y。他们在 PCDH11Y C 末端附近发现了一个类似于 β-连环蛋白（CTNNB1；116806）结合位点的富含丝氨酸的区域。Northern 印迹分析检测到 4.8 kb PCDH11Y 转录物在抗凋亡 LNCaP 细胞中大量表达。Western blot 分析检测到 110 kD PCDH11Y 蛋白，细胞分级分离显示该蛋白位于细胞质中。

▼ 基因功能

使用消减杂交，Chen 等人（2002）发现 PCDH11Y 在抵抗佛波酯或血清饥饿引起的细胞凋亡的 LNCaP 细胞中上调。免疫沉淀分析表明，β-连环蛋白与抗凋亡 LNCaP 细胞中的 PCDH11Y 相互作用。

杨等人（2005）通过用 PCDHY cDNA 转染或使用无雄激素生长培养基，增加了人前列腺癌细胞中 PCDHY 的表达。通过β-连环蛋白的核积累评估，PCDHY 表达升高激活了 Wnt 信号传导，增加了由具有 TCF（参见 189908）/LEF1（153245）结合元件的启动子驱动的报告基因的表达，并增加了 Wnt 靶基因的表达。此外，人前列腺癌细胞中 PCDHY 表达升高导致其转分化为神经内分泌样细胞，ENO2（131360）和嗜铬粒蛋白 A（118910）表达升高。转分化也可以通过稳定的β-连环蛋白转染来实现。PCDHY 或 β-连环蛋白特异性短干扰 RNA 或显性失活 TCF 的表达抑制 Wnt 信号传导和神经内分泌转分化。杨等人（2005）得出结论，PCDHY 表达增加通过激活 Wnt 信号传导驱动神经内分泌转分化。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Blanco 等人（2000）确定 PCDHY 基因与 PCDHX 一样，包含 6 个外显子，长度约为 100 kb。

▼ 测绘

X 和 Y 染色体的短臂和长臂都包含端粒假常染色体区域（PAR），该区域在减数分裂期间在雄性中重组。短臂上的 PAR 在每次减数分裂期间至少重组一次，而长臂上的 PAR 重组频率为 2%，比 X 特异性 DNA 的平均重组频率高 6 倍（Ciccodicola 等，2000）。相反，性染色体上的同源区域在雄性减数分裂期间不会重组。玛姆等人（1997）鉴定了 Xq21.3 和 Yp11.1 的同源区域。蒂尔福德等人（2001）鉴定了 Yp 上的 2 个同源区域和 Yq 上的 4 个同源区域。施瓦茨等人（1998）确定 Yp 上的同源区域由 4 Mb 跨度组成，与 Xq21 上的区域有 99% 的一致性。

布兰科等人（2000）使用详细的 YAC 和 PAC 重叠群以及精细的 STS 标记顺序，将 PCDH11Y 基因对应到 XY 同源区域内的 Yp11.2。

▼ 分子遗传学

Jobling 等人结合使用 STS 缺失图谱、二元标记和 Y 短串联重复单倍型分析以及 TSPY（480100）拷贝数估计（2007）在来自 12 个不同群体的 45 名男性中发现了影响 Yp 染色体的 4 类不同类型的缺失。最常见的缺失类型存在于 41 条 Y 染色体（91%）中，似乎是由主要 TSPY 重复阵列和距离阵列超过 3 Mb 的 TSPY 基因的单个端粒拷贝之间的非等位同源重组引起的。这种缺失导致 AMELY（410000）、TBL1Y（400033）和 PRKY（400008）基因丢失，这些基因位于单个 TSPY 基因和 TSPY 重复阵列之间的区域，并导致 TSPY 拷贝数减少。较罕见的删除类不涉及主要的 TSPY 重复数组，但除了 AMELY、TBL1Y、PRKY 和单个端粒 TSPY 拷贝外，还导致更多端粒 PCDH11Y 基因的丢失。缺失谱系的持续存在和扩展以及表型证据表明，这些基因的缺失不会产生重大的有害影响。

▼ 进化

通过动物园印迹分析，Blanco 等人（2000）表明PCDHX/PCDHY基因在有袋动物、啮齿动物和新旧世界猴中仅限于X染色体，但在高等灵长类动物如猩猩、大猩猩和人类中与XY同源。布兰科等人（2000）提出，缺失事件可能是黑猩猩 Y 染色体上 PCDHY 缺失的原因。他们认为 PCDHX/PCDHY 可能为影响大脑表型的二态性特征提供基础。

门德斯等人（2016）将来自西班牙尼安德特男性的约 120 kb 外显子组捕获的 Y 染色体 DNA 与直系同源黑猩猩和现代人类序列进行了比较。他们发现了一个模型的支持，该模型将尼安德特人谱系视为现代人类 Y 染色体的外群，其中包括高度分化的基础单倍群 A00。作者估计，尼安德特人和现代人类 Y 染色体的最近共同祖先（TMRCA）的时间约为 588,000 年前，比 A00 和其他现存现代人类 Y 染色体谱系的 TMRCA 长约 2 倍。该估计表明，Y 染色体分歧反映了尼安德特人的种群分歧，其 Y 序列在现代人类和现代人类祖先中未发现。尼安德特人和现代人类 Y 染色体之间显着的编码差异包括 PCDH11Y、TMSB4Y（400017）、USP9Y（400005）和 KDM5D（426000）的潜在破坏性变化。其中三个变化发生在产生男性特异性次要组织相容性（HY）抗原的基因中，这些抗原可能在妊娠期间引发母体免疫反应。作者推测，其中 1 个或多个基因的不相容性可能在 2 个群体的生殖隔离中发挥了作用。