发育性脑病和癫痫性脑病 52； DEE52

癫痫性脑病，早期婴儿，52；EIEE52

有证据表明发育性癫痫性脑病 52（DEE52）是由染色体 19q13 上的 SCN1B 基因（600235）纯合突变引起。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 52（DEE52）是一种严重的常染色体隐性遗传性癫痫病，其特征是婴儿期发作难治性癫痫发作，导致整体神经系统发育迟缓。受影响的个体智力发育受损，并可能有其他持续性神经系统异常，包括轴向肌张力低下和痉挛；儿童期死亡可能会发生（Patino 等人，2009 年和 Ramadan 等人，2017 年总结）。一些 DEE52 患者可能被临床诊断为 Dravet 综合征（607208），其特征是在正常早期发育后的第一年或第二年出现癫痫发作。发育迟缓、智力发育受损和行为异常通常在 1 至 4 岁之间变得明显。

有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

帕蒂诺等人（2009）报道了一名异卵双胞胎男孩，由近亲摩洛哥父母所生，临床诊断为 Dravet 综合征。3 个月大时，患者在接种疫苗后出现全身强直阵挛性癫痫发作。随后，他多次反复癫痫发作，包括热性惊厥和肌阵挛性癫痫发作，与脑电图上的罗兰迪克放电有关。癫痫发作难以治疗，他表现出精神运动能力恶化、全身肌张力减退和四锥体综合征。他在 14 个月左右时死于吸入性肺炎。他的双胞胎兄弟没有受到影响。

荻原等人（2012）报道了一名 24 岁日本男子，其父母无关，在 6 个月大时出现偏阵挛和肌阵挛癫痫发作。随后，他出现了发烧引起的肌阵挛发作和全身强直阵挛发作，通常与癫痫持续状态有关。其他癫痫发作类型包括非典型失神、肌阵挛失张力和伴有紫绀的局灶性认知障碍癫痫发作。当他 4 岁时，这些症状变得不那么频繁并消失，但难治性全身强直阵挛性癫痫发作持续存在。患者在癫痫发作后表现出发育停滞和整体发育迟缓，以及四肢共济失调和轻度锥体征，与 Dravet 综合征的临床诊断一致。脑电图最初显示多灶性棘波和慢波，后来显示罕见的多灶性棘波、棘波、和慢波。脑成像显示轻度非特异性萎缩并伴有侧脑室扩大。

斋月等人（2017）描述了来自 3 个不相关的近亲沙特家庭的 5 名患有 DEE52 的儿童。家族 1 中的先证者在 8 个月大时出现癫痫持续状态，脑电图符合局灶性继发性全面性癫痫，伴有持续长达 5 分钟的高压尖峰爆发，但没有临床表现。脑部 MRI 显示非特异性萎缩。她的癫痫症对治疗有抵抗力，9 岁时就去世了。一名兄弟在 2 个月大时出现难治性强直阵挛和失神发作、阵发性眼球运动异常和复发性鸣叫；他九个月大时就去世了。家庭2中的先证者是一名10岁女孩，患有癫痫、严重精神运动迟缓、小头畸形、全身消瘦、严重脊柱后凸、中枢肌张力减退和痉挛性四肢瘫痪。她的癫痫发作在 2 个月大时开始，但控制不佳。6岁时的脑部MRI显示半卵圆中心有多发小梗塞，周围有神经胶质增生，脑室周围白质软化，脑室轻度扩张，胼胝体轻度发育不良。一个姐姐也有类似的表型。脑部 MRI 显示弥漫性萎缩，脑电图显示缓慢的后主导节律，伴有频繁的棘波放电。她8岁时去世。家族 3 的先证者在 20 天时出现多灶性难治性癫痫，伴有肌阵挛和强直阵挛性癫痫发作。他患有严重的发育迟缓和四肢痉挛。脑部 MRI 显示额颞区有轻度突出的侧脑室和轴外脑脊液间隙，提示轻度萎缩。脑电图显示背景缓慢，伴有频繁的多灶性尖峰，与癫痫性脑病一致。3.5岁时，他因食管静脉曲张出血而去世。他有 2 个兄弟姐妹，分别在 6 岁和 13 岁时去世，并具有相似的表型。

▼ 遗传

Patino 等人报道的 DEE52 在该家族中的遗传模式（2009）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Patino 等人是一名摩洛哥近亲父母所生男孩，患有 DEE52（2009）鉴定了 SCN1B 基因中的纯合错义突变（R125C; 600235.0008）。体外功能性细胞表达研究表明，尽管细胞内表达强劲，但突变蛋白在细胞表面表达较差，这与膜的转移缺陷一致。对非洲爪蟾卵母细胞的研究表明，如果突变蛋白能够在细胞表面表达，那么它就具有功能。在生理温度下突变蛋白向细胞膜的低效转移导致了功能无效的 SCN1B 表型。突变杂合的父母没有癫痫发作，这表明 1 个功能性 SCN1B 等位基因足以正常控制电兴奋性。

Ogiwara 等人在一名 25 岁的日本男子中发现了 DEE52，其父母无关（2012）鉴定了 SCN1B 基因中的纯合错义突变（I106F; 600235.0009）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。然而，荻原等人（2012）指出受突变影响的蛋白质结构域介导与细胞粘附分子的相互作用。该患者属于一个由 67 名早发性癫痫患者组成的队列，该队列没有 SCN1A（182389）或 SCN2A（182390）基因突变，他们接受了 SCN1B 基因突变分析。

金等人（2013）在 54 名早期婴儿癫痫性脑病患者中没有发现 SCN1B 基因的任何致病性突变，其中 SCN1A 突变已被排除，这表明 SCN1B 突变不是该表型的常见原因。

Ramadan 等人在患有 DEE52 的 3 个不相关沙特家庭的受影响成员中（2017）鉴定出 SCN1B 基因中的纯合突变：2 个家族中有相同的剪接突变（600235.0010），第三个家族中有错义突变（Y119D；600235.0011）。这些突变是通过多基因癫痫组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开，并且在 ExAC 数据库中没有发现。没有进行功能研究。

▼ 动物模型

陈等人（2004）通过基因打靶产生了 β-1-null 小鼠。基因敲除小鼠在出生后 20 天左右表现出共济失调步态、自发性癫痫发作、生长迟缓和死亡。它们表现出动作电位传导减慢、Ranvier 成熟节点数量减少、节点结构改变、钠通道接触蛋白（参见 CNTN1, 600016）相互作用丧失以及 Nav1.1（SCN1A; 182389）和 Nav1.3（SCN3A; 1823）表达异常91）在锥体神经元 CA2/CA3 中。突变小鼠的食道受到影响，可能是由于肠神经系统受损。陈等人（2004）得出结论，β-1 调节钠通道密度和定位，参与 Ranvier 节点的轴突神经胶质通讯，并且是正常动作电位传导和体内兴奋性控制所必需的。

帕蒂诺等人（2009）发现杂合的 Scn1b +/- 小鼠癫痫发作的易感性并未增加。对 Scn1b 缺失小鼠海马切片的电生理学研究显示，CA3 神经元的动作电位峰值电压和动作电位幅度增加，与神经元过度兴奋一致，但 CA1 神经元则不然。在解离的 CA3 双极神经元中未观察到钠电流密度的变化。