局灶节段性肾小球硬化症 10； FSGS10

肾小球硬化症、局灶性节段性肾病、10
指甲髌骨样肾病；NPLRD
肾小球基底膜疾病，指甲-髌骨综合征型

有证据表明局灶节段性肾小球硬化 10（FSGS10）（也称为指甲髌骨样肾病（NPLRD））是由染色体 9q34 上的 LMX1B 基因（602575）杂合突变引起的。

LMX1B 基因的杂合突变也可导致指甲-髌骨综合征（NPS; 161200）。大约 30% 至 50% 的 NPS 患者会出现与 FSGS10 类似的肾病（Pinto e Vairo 等人，2020）。

▼ 说明

局灶节段性肾小球硬化 10（FSGS10）是一种常染色体显性肾病，其特征是无肾外表现的孤立性肾小球病。特别是，受影响的个体没有其他 NPS 迹象。肾脏疾病的严重程度和病理学差异很大，即使在同一家族内也是如此。大多数患者在生命的最初几十年出现蛋白尿和血尿，尽管症状的发作可以在任何年龄出现，包括成年晚期。一些患者进展为终末期肾病，而另一些患者则具有稳定的病程。肾活检的光学显微镜分析显示一系列肾小球异常，包括局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）、微小病变（MCD）和罕见的免疫复合物肾病。电子显微镜特征性地显示肾小球基底膜（GBM）不规则增厚，其中电子透明区域含有积累的 III 型胶原原纤维束。胶原沉积通常发生在GBM的内皮细胞中；足细胞足突的部分消失也可能存在。这些具体的病理结果与 NPS 肾病患者中观察到的结果相似。然而，这些发现可能并不总是存在，这可能会使诊断具有挑战性（Hall 等人，2017 年总结；Lei 等人，2020 年；Harita 等人，2017 年综述）。胶原沉积通常发生在GBM的内皮细胞中；足细胞足突的部分消失也可能存在。这些具体的病理结果与 NPS 肾病患者中观察到的结果相似。然而，这些发现可能并不总是存在，这可能会使诊断具有挑战性（Hall 等人，2017 年总结；Lei 等人，2020 年；Harita 等人，2017 年综述）。胶原沉积通常发生在GBM的内皮细胞中；足细胞足突的部分消失也可能存在。这些具体的病理结果与 NPS 肾病患者中观察到的结果相似。然而，这些发现可能并不总是存在，这可能会使诊断具有挑战性（Hall 等人，2017 年总结；Lei 等人，2020 年；Harita 等人，2017 年综述）。

有关 FSGS 遗传异质性的讨论，请参阅 FSGS1（603278）。

▼ 临床特征

Dombros 和 Katz（1982）报道了一名 34 岁的女性，她在常规检查中发现有镜下血尿。肾活检在光学显微镜下显示大部分正常结果，但电子显微镜显示内皮方面 GMB 局部区域增宽和苍白，以及系膜基质中胶原纤维沉积。这些发现与 NPS 的典型肾脏病理变化相似，但患者及其近亲没有 NPS 的体征或症状。

祖潘等人（2003）报道了一名 17 岁男孩，患有慢性血尿和非肾病性蛋白尿，但没有肾功能不全。他没有骨骼或关节异常或营养不良的指甲变化，也没有类似疾病的家族史。肾活检在常规光检查中显示出轻微的非特异性变化，而足细胞足突消失，肾小球毛细血管壁基底膜内有胶原沉积，这是 NPS 的典型特征。末次随访时肾病稳定。

博耶等人（2013）报道了一个欧洲血统的多代大家庭（F 家族），其中 4 代有 10 个人患有慢性进行性肾病。表型变化很大。两名指标患者在 6 岁和 26 岁时出现肾病范围蛋白尿。肾功能正常，但活检显示 FSGS。其他受影响的家庭成员在 22 岁至 70 岁之间检测到不同程度的肾小球蛋白尿。一些人患有慢性肾病，包括进展为终末期肾病。至少有 1 名 60 岁患者接受了肾移植。对 3 名患者进行的肾活检显示 FSGS。仅对 1 名患者进行了电子显微镜检查，但没有显示 NPS 肾病患者通常观察到的 GBM 特征性增厚。没有患者有任何肾外症状，特别是没有 NPS 体征或症状。研究结果表明，LMX1B 突变患者的肾活检可能并不总是显示出常见的异常，这使得诊断具有挑战性。作者还发现了 2 个较小的家庭（家庭 V 和 B）患有类似的疾病。这些家族的先证者分别在22岁时和5岁时被诊断出患有肾病综合征。肾活检显示 1 个家庭患有 FSGS，另一个家庭患有微小病变。没有肾外表现。作者还发现了 2 个较小的家庭（家庭 V 和 B）患有类似的疾病。这些家族的先证者分别在22岁时和5岁时被诊断出患有肾病综合征。肾活检显示 1 个家庭患有 FSGS，另一个家庭患有微小病变。没有肾外表现。作者还发现了 2 个较小的家庭（家庭 V 和 B）患有类似的疾病。这些家族的先证者分别在22岁时和5岁时被诊断出患有肾病综合征。肾活检显示 1 个家庭患有 FSGS，另一个家庭患有微小病变。没有肾外表现。

矶岛等人（2014）报道了一名6岁的日本女孩，偶然发现有轻度蛋白尿和镜下血尿。她的指甲、髌骨和肘部正常，没有 NPS 迹象。肾活检显示光镜下肾小球正常，没有免疫球蛋白或补体沉积。电子显微镜分析显示足细胞足突中度消失，GBM 不规则增厚，外观呈虫蛀状，并含有由 III 型胶原组成的纤维状物质。研究结果对 NPLRD 具有诊断意义。

雷等人（2020）报告了 2 个不相关的西班牙裔家族患有常染色体显性肾病，表现为蛋白尿、镜下血尿和高血压。没有人出现肾外表现或 NPS 体征。肾活检中值得注意的是足细胞髓鞘质和斑马体，以及通过电子显微镜观察到的多层包涵体。这些特征通常见于法布里病（301500），但该诊断被排除。基因分析后对患者肾活检的重新评估并未显示 GBM 不规则增厚；仅 1 例患者有一些局灶性不规则曲线胶原纤维。雷等人（2020）强调了在缺乏通常与 LMX1B 突变相关的独特 GBM 变化的情况下可能出现的潜在诊断陷阱。

平托和瓦罗等人（2020）报道了一名 65 岁女性，她有长期慢性肾病、蛋白尿和高血压病史，与肾活检中的 FSGS 和足细胞内局灶性髓鞘质相关。重复活检证实了 FSGS，并且还显示足细胞足部消失，并伴有一些髓鞘质和斑马体。GBM 中未观察到珠状胶原纤维。该患者接受了肾移植。排除法布里病。她没有 NPS 的肾外迹象。

▼ 遗传

Boyer 等人报告的 FSGS10 在家庭中的遗传模式（2013）与常染色体显性遗传一致。外显率是完整的，但表现力变化很大（Lei et al., 2020）。

▼ 分子遗传学

Boyer 等人在患有 FSGS10 的大型多代家庭（F 家族）的 5 名受影响成员中（2013）鉴定了 LMX1B 基因中的杂合错义突变（R246Q; 602575.0014）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。对 73 个具有相似表型的无关家庭的 LMX1B 基因进行直接测序，发现受影响的母亲和女儿（家庭 V）中存在杂合 R246Q 突变，以及受影响的父亲和女儿（家庭 B）中存在杂合 R246P（602575.0015）突变。这两种变体都不存在于外显子组测序项目数据库中。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Boyer 等人（2013）指出残基 R246 高度保守并位于同源框结构域中，

Isojima 等人在一名患有 FSGS10 的 6 岁日本女孩中（2014）鉴定了 LMX1B 基因中的从头杂合 R246Q 取代。该突变是通过 LMX1B 基因直接测序发现的，在 dbSNP 数据库或日本对照中不存在。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变部分损害了 LMX1B 的转录活性，但程度不及与 NPS 相关的突变。没有证据表明显性负效应，作者假设单倍体不足。患者的肾活检显示足细胞消失，由于 III 型胶原异常沉积而导致肾小球基底膜（GBM）增厚，以及 CD2AP（604241）表达改变，CD2AP（604241）在足细胞发育和细胞骨架重塑中发挥作用。

Hall 等人在来自 2 个大型多代家庭（DUK35705 和 DUK34319）的 18 名受影响成员中患有 FSGS10（2017）发现了 LMX1B 基因中的杂合 R246Q 突变。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与该疾病分离。转染该突变的人足细胞系的体外功能表达研究显示，某些关键足细胞基因的表达发生改变，表明该突变可能对这些基因的转录调控产生单倍体不足效应。然而，其他研究表明，R246Q 突变对某些 WT1（607102）同工型产生显性失活效应，这也可能导致足细胞相关基因表达的改变。霍尔等人。

Lei 等人在 FSGS10 患者中发现了杂合 R246Q 突变（2020）和 Pinto e Vairo 等人（2020）。

▼ 历史

Salcedo（1984）描述了一个家庭，其中 3 个孩子的直系亲属有巴勒斯坦阿拉伯血统，他们从小就患有蛋白尿和肾功能损害。其中两名同胞在 6 岁和 7 岁时死于终末期肾病。先证者的肾活检显示指甲-髌骨综合征的组织病理学电子显微镜变化（161200）；然而，这个家庭中没有人出现这种疾病引起的骨骼或指甲变化。建议患有常染色体隐性肾病或肾小球发育不良。