常染色体隐性耳聋; STRC

HGNC 批准的基因符号：STRC

细胞遗传学位置：15q15.3 基因组坐标（GRCh38）：15:43,599,563-43,618,800（来自 NCBI）

▼ 说明

STRC 基因编码静纤毛蛋白，这是一种在内耳外毛细胞静纤毛中发现的大型细胞外结构蛋白。它与水平顶部连接器和盖膜附着冠相关，这对于立体纤毛尖端的正确内聚和定位非常重要（Verpy 等人，2001 年；Francey 等人总结，2012 年）。

▼ 克隆与表达

为了识别遗传性耳聋中的突变基因，Verpy 等人（2001）基于识别内耳中特异性或优先表达的基因，开发了一种候选基因方法。他们鉴定出源自前庭文库的小鼠克隆，该克隆与源自 DFNB16 基因座内 15q15 染色体区域的几个人类基因组克隆同源。人类 STRC 蛋白由 1,809 个氨基酸组成，包含一个假定的信号肽和几个疏水片段。Verpy 等人使用免疫组织标记（2001）证明，在小鼠内耳中，静纤毛仅在感觉毛细胞中表达，并与静纤毛相关，静纤毛是形成声音刺激机械感受结构的僵硬微绒毛。

▼ 基因结构

STRC 基因包含 29 个外显子，大约 19 kb，并且串联复制，第二个拷贝的编码序列被外显子 20 中的终止密码子中断（Verpy 等，2001）。2 个拷贝处于端粒到着丝粒方向，相距不到 100 kb。

▼ 测绘

韦尔皮等人（2001）鉴定了染色体 15q15 上的 STRC 基因，位于 DFNB16 的候选区域内。

假基因

STRC 位于一个复杂的基因组区域，其特征是存在大片段重复，其中包括编码序列保守性达 99.6% 的 STRC 假基因（Francey 等人总结，2012）。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性耳聋 16

Verpy 等人在患有常染色体隐性遗传非综合征性感音神经性耳聋 16（DFNB16; 603720）的巴基斯坦近亲家庭受影响成员中（2001）鉴定了 STRC 基因中的纯合截短突变（606440.0001）。患有该疾病的法国家庭的受影响成员是复合杂合子，其含有 29 个编码外显子的 STRC 基因副本中存在移码突变（606440.0002）和大缺失（606440.0003）。

弗朗西等人（2012）使用 3 种不同的基因分型芯片平台和 Sanger 测序分析了 659 名患有感音神经性听力损失的 GJB2（121011）突变阴性儿科先证者。利用芯片基因分型信息和测序数据，作者鉴定了 17 个 STRC 缺失，其中包括 7 个纯合缺失和 9 个杂合缺失；仅凭 2 名患者的测序数据，他们就发现了 1 个杂合性缺失。对点突变进行测序后，他们发现 9 个杂合性缺失的先证者中有 6 个在 STRC 基因中携带新的变异；通过亲本分析证实其中 4 个变异属于反式等位基因。所有具有双等位基因 STRC 改变的患者都有轻度至中度听力损失。研究结果表明，STRC 可能是非综合征性感音神经性听力损失的常见原因。

Vona 等人在 4 名患有 DFNB16 的无关儿童中进行了研究（2015）鉴定了 STRC 基因的双等位基因改变。3 名患者为基因缺失和假定致病点突变的复合杂合子，1 名患者为 2 种假定致病点突变的复合杂合子。没有进行变体的功能研究。这些患者是从 94 名接受遗传分析的 GJB2（121011）/GJB6（604418）阴性感音神经性听力损失儿童患者中确定的。沃纳等人（2015）强调了STRC基因缺失和突变的技术检测、评估和解释的困难。

耳聋不孕综合症

德加尼等人（2002）报道了一个法国家庭，其中一名 56 岁男性和他的 2 个兄弟患有 I 型先天性红细胞生成障碍性贫血（CDA1; 224120）、弱精子症和非综合征性耳聋。他们确定 codanin 基因（N598S；607465.0003）内的点突变纯合性是 I 型 CDA 的原因。阿维丹等人（2003）发现这 3 个同胞在染色体 15q15 上有一个大约 70 kb 的缺失也是纯合的，该缺失删除了整个 Sterecilin 基因并截短了 CATSPER2 基因（607249）。阿维丹等人（2003）表明，功能性立体青霉素（在非综合征性感音神经性耳聋中发生突变）和 CATSPER2（一种仅在精子中表达的电压门控阳离子通道）的缺乏可能分别解释了观察到的耳聋和男性不育表型（611102）。

在 3 个伊朗近亲家庭中，将非综合征性耳聋和男性不育症分开，Zhang 等人（2007）在染色体 15q15.3 上发现了一个大约 100 kb 的缺失区域，涉及 KIAA0377（610979）、CKMT1B（123290）、STRC 和 CATSPER2。这些家族没有相同的缺失，单倍型分析表明这些家族没有共同的祖先；作者指出，染色体 15q15.3 上的大串联重复使其易于重排。张等人（2007）指出，通过音频分析，这些家庭的听力损失表型与 DFNB16 相似，表明 STRC 的缺失与他们的耳聋有因果关系。

沃纳等人（2015）报道了 3 名患者，包括 2 名男孩和 1 名女孩，在出生至幼儿期期间出现感音神经性耳聋。所有这些都具有 STRC 和 CATSPER2 基因的纯合缺失。所有人在研究时都处于青春期前，并且没有进行生育力评估。一名男孩患有其他先天性异常和合并症，这些可能与耳聋无关。这些患者是从一个更大的队列中确定的，该队列由 94 名 GJB2/GJB6 阴性的感音神经性听力损失儿童患者组成，并接受了基因分析。

▼ 动物模型

韦尔皮等人（2008）检测到静纤毛素与水平顶部连接器相关，水平顶部连接器是连接外毛细胞毛束内相邻静纤毛的横向连接。作者发现，静青霉素无效突变小鼠中不存在这些联系，这些小鼠逐渐耳聋。然而，在开始听力时，他们的耳蜗灵敏度和频率调谐几乎正常，尽管掩蔽大大减少，并且完全没有声学和电波形失真。从这种独特的功能情况来看，Verpy 等人（2008）得出的结论是，耳蜗波形畸变的主要来源是由水平顶部连接器施加的约束产生的与偏转相关的发束刚度，而不是来自机电换能器通道的固有非线性行为。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性 16
STRC，1-BP INS，3157C

Verpy 等人在患有常染色体隐性遗传非综合征性感音神经性耳聋 16（DFNB16; 603720）的巴基斯坦近亲家庭受影响成员中（2001）在 STRC 基因的外显子 13 中鉴定出纯合 1-bp 插入（c.3157_3158insC）。预计该插入会导致 19 个框架外氨基酸的易位以及外显子 13 中第 3214 位下游过早终止密码子的发生。

.0002 耳聋，常染色体隐性 16
STRC，4-BP DEL，NT2171

Verpy 等人在患有常染色体隐性耳聋 16（DFNB16; 603720）的家庭受影响成员中（2001）鉴定了 STRC 基因中的复合杂合缺失：遗传自父亲的外显子 5（c.2171_2174delTTTG）中的 4-bp 缺失，以及遗传自母亲的涵盖外显子 17 至 29（606440.0003）的较大缺失。预计 4-bp 缺失会导致 5 个超出读框的氨基酸翻译，并在外显子 5 的位置 2185 处产生下游过早终止密码子。作者定位了内含子 7 和内含子 16 3 素末端之间较大缺失的 5 素边界，以及最 3 素外显子下游的 3 素边界，表明该缺失至少从外显子 17 延伸到外显子 29。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 16
STRC，EX17-29DEL

Verpy 等人讨论了 STRC 基因中外显子 17 至 29 的缺失，该基因在常染色体隐性遗传非综合征性感音神经性耳聋 16（DFNB16; 603720）家族受影响成员中以复合杂合状态被发现（2001），参见 606440.0002。