前脑无裂畸形1; HPE1

• 前脑无裂畸形，家族性 ALOBAR
• HPE，家族性；HPEC
• ARHINENCEPHALY
• CYCLOPIA
• DEMYER 序列

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:41,200,001-46,709,983

▼ 说明

前脑无裂畸形（HPE） 是人类前脑最常见的结构畸形，发生在妊娠第三周和第四周发育中的大脑中线分裂失败或缩短之后。HPE 的发生率高达每 250 例妊娠中就有 1 例，但只有 8,000 例活产儿中只有 1 例发生（Lacbawan 等人，2009 年）。传统上，根据脑畸形的程度定义了 3 个严重程度。在最严重的形式“alobar HPE”中，有一个心室并且没有大脑半球间裂。嗅球和嗅束以及胼胝体通常不存在。“半叶型 HPE”是存活新生儿中最常见的 HPE 类型，其皮质部分分离，大脑半球尚未发育成熟，只有一个心室。在“脑叶 HPE”中，心室是分开的，但额叶皮质分离不完全（Corsello et al., 1990）。还描述了另一种较温和的形式，称为“中间半球间变异”（MIHV），其中后额叶和顶叶不完全分离，胼胝体可能发育不全（Lacbawan等，2009）。最后，HPE 的微形态包括单个上颌正中切牙或下距，没有典型的脑畸形（Mercier 等人的总结，2011）。Cohen（2001）讨论了前脑无裂畸形定义中的问题，可以从两个不同的角度来看待：解剖学（固定）和遗传（广泛）。当主要兴趣是描述时，解剖学视角是合适的。从遗传学的角度来看，前脑无裂畸形的固定定义是不合适的，因为相同的突变原因可能导致前脑无裂畸形或前脑无裂畸形的某种缩影。Cohen（2001） 的结论是，固定定义和广义定义同样有效，并且取决于上下文。

Munke（1989） 对前脑无裂畸形的病因和发病机制进行了广泛的回顾，强调了异质性。

另请参见脑裂畸形（269160），它可能是 HPE 表型谱的一部分。

前脑无裂畸形的遗传异质性

前脑无裂畸形的几个位点已被定位到特定的染色体位点，并且某些 HPE 病例中的分子缺陷已被识别。Holoprosencephaly-1（HPE1） 对应到染色体 21q22。另请参见 HPE2（157170），由 2p21 上的 SIX3 基因（603714） 突变引起；HPE3（142945），由 7q36 上的 SHH 基因（600725） 突变引起；HPE4（142946），由 18p11 上 TGIF 基因（602630） 突变引起；HPE5（609637），由 13q32 上的 ZIC2 基因（603073） 突变引起；HPE6（605934），映射至 2q37；HPE7（610828），由 9q22 上的 PTCH1 基因（601309） 突变引起；HPE8（609408），对应到 14q13；HPE9（610829），由 2q14 上的 GLI2 基因（165230） 突变引起；HPE10（612530），对应到 1q41-q42；HPE11（614226），由 11q24 上的 CDON 基因（608707） 突变引起；HPE12（618500）, 由 16q21 上的 CNOT1 基因（604917） 突变引起；HPE13（301043），由 Xq25 上的 STAG2 基因（300826） 突变引起；和 HPE14（619895），由 3q25 上的 PLCH1 基因（612835） 突变引起。

Wallis 和 Muenke（2000） 概述了前脑无裂畸形的突变。他们指出至少有 12 个不同的位点与 HPE 相关。

多蛋白粘连蛋白复合物（包括 STAG2）所涉及的基因突变已被证明与 HPE 等中线脑缺陷有关。其中一些基因的突变会导致 Cornelia de Lange 综合征（CDLS；请参阅 122470），并且一些患有严重 CDLS 的患者可能存在中线脑缺陷。参见例如CDLS2（300590）、CDLS3（610759）和CDLS4（614701）。

▼ 临床特征

埃利斯（Ellis，1865）报道了一对患有独眼视的双胞胎。Dominok 和 Kirchmair（1961） 报道了一个家庭，其中 3 名儿童受到影响：1 名患有独眼症，2 名患有前颌骨发育不全。

德迈尔等人（1963） 指出存在一系列前脑无裂疾病，代表胚胎前脑中线分裂受损。独眼症是最极端的形式，其特征是单个眼球具有不同程度的双重内在眼部结构、arhinia和位于中眼上方的盲端长鼻。筛头畸形的特征是极度眼眶距离过低、鼻嗅和位于两眼之间的盲端长鼻。在头颅畸形中，眼眶距离过低与单鼻孔鼻有关。前上颌骨发育不全的特征是正中假裂、鼻骨和初级腭发育不全以及眼距低。德迈尔等人（1963）描述了两姐妹患有前上颌骨发育不全型前脑无裂畸形，即与正中唇裂和腭裂相关。一位姑妈可能也受到了同样的影响。染色体正常。

欣茨等人（1968）报道了两姐妹患有前上颌骨发育不全。这对姐妹有 12 个兄弟姐妹，其中 5 个在 1 至 3 天内死亡，死因不明，但没有明显的畸形；6 名正常，1 名男性患有生长激素缺乏症，可能是由于下丘脑的原因，没有前脑无裂畸形的明显证据（Romshe 和 Sotos，1973）。达莱尔等人（1971） 描述了法裔加拿大血统的几个不同同胞中存在多个前上颌骨发育不全的婴儿。James 和 Van Leeuwen（1970） 描述了患有头颅畸形的同胞。

Begleiter 和 Harris（1980） 报道了 2 名兄弟患有前脑无裂畸形、面裂和内分泌发育不良，包括垂体缺失、肾上腺发育不全和小阴茎。第一个出生的婴儿患有癫痫症和严重低血糖，存活了 4 个月。第二个兄弟姐妹活了 1 天。尸检显示前脑无裂畸形、复杂的脑畸形、无垂体组织、肾上腺发育不全且无胎儿皮质。

塞德利茨等人（1983） 描述了一对患有完全前脑无裂畸形且无染色体畸变的兄妹。其中一人患有独眼症，而另一人则患有长鼻头畸形。

兹韦茨洛特等人（1989） 描述了 3 名前脑无裂畸形同胞的大脑和面部异常的广泛差异。

科塞洛等人（1990） 报道了 2 名男性同卵双胞胎，他们同样患有独眼、异位长鼻、中面部发育不全、假性脑积水和明显低位耳朵的不对称闭锁。当前脑无裂畸形合并严重面部异常和轴后多指时，应考虑假三体性 13 综合征（264480）。

柯林斯等人（1993） 描述了一个家庭，其中 2 个同胞中有 5 名受影响者，这些人是被认为是基因携带者的健康姐妹的后代，可能存在显性前脑无裂畸形。在受影响的儿童中，有 3 名患有头颅畸形，并在出生后不久死亡。其中一名患有左后鼻孔闭锁、视网膜缺损、单颗上颌中央切牙、小头畸形、身材矮小和学习问题。另一个只有一颗中央上颌切牙。基因携带者可能存在小头畸形、小头畸形和单侧唇腭裂等轻微表现。

大约 80% 的情况下，前脑无裂畸形与诊断面孔有关。Barr 和 Cohen（2002） 报告了 3 名同胞患有常染色体隐性遗传性前脑无裂畸形，但面部基本正常。Khan 等人报道了一个类似的家庭（1970）。在糖尿病母亲的婴儿中也观察到面部基本正常的前脑无叶畸形（Barr 等，1983）。

布拉斯等人（2002） 描述了一系列 30 例挪威前脑无裂畸形病例，其中 18 例为无脑畸形，5 例为半脑畸形，2 例为脑叶畸形，2 例为脑叶变异畸形，3 例为无脑畸形。25 例（83%）的病例头部大小或形状异常，面部特征差异很大。其中二十例（67%）病例存在与大脑和面部前脑无裂畸形无关的相关结构异常。其中 11 例（37%） 病例可检测到染色体畸变，7 例（23%） 疑似非染色体综合征起源。

陈等人（2009） 描述了患有中齿的母亲的孩子发生半叶前脑无裂畸形，并提出上颌多生牙（参见 187100）可能是 HPE 的缩微形式。

Pineda-Alvarez 等人对 10 名经基因证实患有 HPE 的患者进行了详细的眼科检查（2011） 发现所有 10 名患者都至少有 2 种细微的眼科异常，包括屈光不正、小角膜、小眼球、散光、上睑下垂、斜视和缺损。这些发现有助于理解 HPE 谱的表型变异性，并表明 HPE 中可能会发生细微的眼内异常。

▼ 遗传

前脑无裂畸形的隐性遗传和显性遗传都有报道。

Cohen 和 Gorlin（1969） 描述了一位奇珀瓦印第安人的同胞，其中 1 名同胞患有独眼症，另外 4 名患有唇裂和/或腭裂。父母有血缘关系，提示常染色体隐性遗传。Klopstock（1921） 报道的独眼和头颅病例以及 Grebe（1954） 报道的鼻头颅婴儿病例中也注意到了血缘关系。

奥登特等人（1998） 审查了 258 份 HPE 记录，涉及至少 1 名受影响儿童，发现 79 个家庭中有 97 例患有非综合征、非染色体 HPE。29%的家庭存在高度的家族聚集性。通过分离分析，Odent 等人（1998） 得出结论，具有不完全外显率的常染色体显性遗传（主要外显率为 82%，主要和次要外显率为 88%）是最可能的遗传方式。散发病例占68%，孤立病例后的复发风险预计为13%至14%。

Ming 和 Muenke（2002） 回顾了人类疾病中双基因遗传的例子，其中 2 个基因协同作用，或者 1 个基因作为影响表型严重程度的修饰因子。他们认为，HPE 可能是由于超过 1 个基因的突变造成的，而家族内的变异则是由于多重基因“命中”造成的。他们注意到 3 名患者的 SHH 和第二个 HPE 基因发生突变（Nanni 等，1999）。

▼ 细胞遗传学

前脑无裂畸形伴有一系列不同的头外畸形，常见于 13 三体、del13q、del18p 和三倍体（Holmes 等，1974）。

科塞洛等人（1990）回顾了与前脑无裂畸形相关的各种染色体异常，并回顾了其临床变异性。

埃斯塔布鲁克等人（1990） 描述了一名面部正常的儿童，但通过产前超声检查和磁共振成像（MRI） 确诊为前脑无裂畸形。出生后，该患者被证明存在染色体21q22.3的微小缺失。

穆恩克等人（1995） 指出，已经报道了 3 例与不平衡易位或缺失相关的 HPE 病例，导致 21 号染色体部分单体性，这表明 HPE1 基因的单体性（Frezal 和 Schinzel, 1991） 可能是引起 HPE 所必需的，而且可能是充分的。Muenke 等人通过分析含有来自 HPE 患者的重排 21 号染色体的体细胞杂交克隆（1995） 将 21q22.3 中的 HPE 最小临界区域定义为 D21S113 至 qter。为了确定是否存在可能与 HPE 相关的果蝇“一心一意”（sim） 基因的人类同源物，他们建立了细胞混合作图小组，将 SIM2 对应到 21 号染色体子带 21q22.2-q22.3 内。对 HPE 患者来源的体细胞杂交体的分析表明，3 名患者中有 2 名没有删除 SIM2（参见 600892），因此不太可能是 HPE1 的候选者。然而，SIM2 确实定位在唐氏综合症关键区域内，因此是导致唐氏综合症表型的候选基因。

▼ 发病机制

伯恩等人（1987） 描述了先天性巨细胞病毒（CMV） 感染与独眼巨人的关系。研究结果支持了这样的建议，即任何患有先天性眼部缺陷的婴儿都应该接受巨细胞病毒感染检查，并提出巨细胞病毒在独眼/前脑无裂畸形中具有致畸作用的可能性。

Muenke（1994） 回顾了前脑无裂畸形作为正常颅面发育的遗传模型。他描绘了各种各样的面部特征，从单眼上方长鼻的独眼到眼距离过低和另一个极端的单中央上切牙（前脑无裂畸形儿童的父亲）。

前脑无裂畸形是一种病因学上异质的实体（Muenke，1996）。有致畸的原因，其中产妇糖尿病是最重要的，使风险增加 200 倍。遗传因素包括家族性、某些孟德尔遗传综合征中前脑无裂畸形的发生以及与非随机染色体畸变的相关性。

▼ 分子遗传学

最广泛接受的 HPE 模型是“多重打击假说”，其中主要和/或次要 HPE 基因的突变组合导致 HPE 的发生，并可能解释表型变异（Ming 和 Muenke，2002）。

关联待确认

有关 GAS1 基因变异与 HPE 易感性之间可能关联的讨论，请参阅 139185.0001-139185.0002。

▼ 基因型/表型相关性

梅西埃等人（2011） 报告了欧洲 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。25% 的先证者在 4 个主要基因中的 1 个上有突变：SHH、ZIC2、SIX3 和 TGIF。超过 70% 的病例中 SHH、SIX3 和 TGIF 基因突变是遗传性的，而大多数（70%） ZIC2 突变是从头发生的。面部特征被分为4类：1类和2类有严重的面部缺陷，而缩微形态被列为3类和4类。统计分析显示，SHH、SIX3和TGIF的脑畸形严重程度与面部特征呈正相关，但ZIC2则不然。最严重的 HPE 类型与 SIX3 和 ZIC2 突变相关，而微缩形态则与 SHH 突变相关。此外，有 3 名患者存在 GLI2 突变，阵列 CGH 检测到 260 名筛查患者中有 22% 存在基因重排。15 名先证者有 2 个突变，与多重打击假说一致。基于这些结果，Mercier 等人（2011） 提出了一种 HPE 中的分子分析算法。

▼ 群体遗传学

在新生儿期幸存的 HPE 患者中，肺叶、半叶和肺叶 HPE 的发生率分别为 21%、60% 和 19%（Hahn 等，2006）。另一项研究表明，在非染色体、非综合征性 HPE 患者中，肺叶、半叶和肺叶 HPE 的发生率分别为 17.8%、36.9% 和 27.3%（Lazaro 等，2004）。

独眼症的特征是存在一只眼睛，其内在眼睛结构不同程度地重合，位于面部中部。这是前脑无裂畸形谱系中最严重的面部表情。奥里奥利等人（2011） 进行了一项研究，描述了独眼症病例的患病率、相关畸形和母亲特征。数据源自国际出生缺陷监测和研究信息交换所收集的 20 个数据集，并根据单一预先制定的协议进行报告。共有 257 名婴儿被确诊患有独眼症。总体患病率为十万分之一（95% 置信区间 0.89-1.14），只有 1 个项目超出范围。跨站点，独眼症患病率与出生人数或选择性终止妊娠的比例之间没有相关性。高龄母亲的独眼症患病率较高，但没有统计学意义。大多数病例为活产儿（122/200；61%），且以女性为主（男性/总数：42%）。相当大比例的独眼畸形（31%） 是由染色体异常引起的，主要是 13 三体性。另外 31% 的独眼畸形病例与通常与 HPE 无关的缺陷相关，与染色体组相比，脑积水、异位缺陷、神经管缺陷和轴前还原缺陷更多，表明存在纤毛病或其他未被识别的综合征。独眼是一种非常罕见的缺陷，其患病率随地理位置的变化没有太大差异。

▼ 命名法

哈拉米洛等人（1988） 建议前脑无裂序列，或者更好的是 DeMyer 序列（DeMyer et al., 1963） 应该是首选名称。

▼ 历史

Bazopoulou-Kyrkanidou（2005） 对荷马《奥德赛》中描述的独眼巨人的生活方式和行为进行了历史回顾。

▼ 动物模型

塞帕拉等人（2007） 生成了 Gas1（139185） -/- 小鼠并观察到微形态前脑无裂畸形，包括中面发育不全、前上颌切牙融合和腭裂，以及严重的耳部缺陷；然而，前脑仍然完好无损。Gas1 -/- 背景上单个 Shh 等位基因的丢失显着加剧了中线颅面表型。塞帕拉等人（2007） 得出结论，GAS1 和 SHH 相互作用，并且 GAS1 是人类颅面畸形染色体 9q21.3-q22 上的一个潜在位点。