腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1C 型； CMT1C

CMT、慢神经传导 C 型
腓骨肌神经病、1C 型
神经病、遗传性运动和感觉、IC 型；HMSN1C
HMSN IC
1C 型腓骨肌萎缩症（CMT1C）是由染色体 16p13 上的 LITAF 基因（603795）杂合突变引起的。

▼ 说明

有关常染色体显性夏科-马里-图思病 1 型的表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 CMT1B（118200）。

▼ 临床特征

机会等人（1992）报道了 2 个不相关的亲属（K1550 和 K1551）患有影响多代的常染色体显性脱髓鞘 CMT。所有受影响的个体都有远端肌肉无力和萎缩以及深部腱反射减弱。还存在可变的高弓足和感觉丧失。2 个家族的平均中位运动神经传导速度分别为 15 和 22.9 m/s。这些家庭之前曾是 Chance 等人进行的连锁研究的一部分（1990），他排除了与 1 号或 17 号染色体的连锁，其中 CMT1B 和 CMT1A（118220）分别被定位。机会等人（1992）证实这两个家族与染色体 1q 和 17p11.2 缺乏连锁，表明存在 CMT1 的第三个基因座。

街等人（2002）重新研究了 Chance 等人报告的 2 个家庭（1992），分别有爱尔兰和英国血统。1 名患者的腓肠神经活检显示洋葱球肥大，与脱髓鞘性腓骨肌萎缩症一致。

▼ 遗传

Chance 等人报道的 CMT1C 在家庭中的遗传模式（1990，1992）和 Street 等人（2002）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

通过 Chance 等人报道的 2 个家族（K1550 和 K1551）与 CMT1 的全基因组连锁分析（1990，1992），Street 等人（2002）发现与染色体 16p13.1-p12.3 的连锁。使用标记 D16S500 获得的最大组合对数值为 14.25。两个家族的组合单倍型分析将位点定位在 9 cM 间隔内，命名为 CMT1C，两侧为标记 D16S519 和 D16S764。两个家系中与疾病相关的单倍型并不保守，这表明每个家系中导致疾病的基因突变是孤立出现的。遗传分析排除了上皮膜蛋白 2 基因（EMP2；602334）的突变，该基因对应到 16p13.2，但结果尚无定论。

▼ 分子遗传学

Street 等人结合使用标准定位克隆和候选基因方法（2003）确定 LITAF 是 CMT1C 的致病基因。他们在该基因（603795.0001-603795.0003）中发现了 3 个错义突变，每个突变都位于不同的 CMT1C 谱系中。Chance等人此前曾报道过其中两个家庭（1990，1992）和 Street 等人（2002）。

格尔丁等人（2009）在一对患有 CMT1C 的德国母子中发现了 LITAF 基因（V144M; 603795.0005）的杂合突变。两人均患有典型的脱髓鞘性感觉运动神经病，但儿子在 10 岁时首次出现症状，而母亲则在 50 多岁时出现临床症状。

▼ 发病机制

李等人（2011）发现 CMT1C 相关的 LITAF 突变聚集在跨膜结构域内或周围，并导致蛋白质从早期内体膜错误定位到细胞质。与野生型蛋白相比，突变蛋白稳定性较差，更容易聚集。聚集的蛋白质被蛋白酶体和聚集体自噬途径降解。

▼ 动物模型

李等人（2013）发现携带 Litaf 纯合突变（W116G; 603795.0003）的转基因小鼠出现进行性运动和感觉障碍，与运动和感觉神经传导速度降低相关，与 CMT1C 中观察到的情况类似。突变小鼠的周围神经表现出髓鞘形成障碍，轴突直径减小，结旁和结间区域附近有局灶性髓鞘内折叠。髓鞘内折叠通常与轴突收缩（轴突转移受损的迹象）以及节旁缺陷和朗飞结异常组织有关。W116G 突变蛋白部分错误地从膜定位到胞质溶胶中。研究结果表明，W116G Litaf 突变破坏了髓磷脂稳态，并通过毒性功能获得和显性失活机制的结合导致周围神经病变。