成纤维细胞生长因子 10; FGF10

HGNC 批准的基因符号：FGF10

细胞遗传学位置：5p12 基因组坐标（GRCh38）：5:44,300,247-44,389,420（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

江本等人（1997） 从肺中分离出编码人成纤维细胞生长因子家族新成员的 cDNA。该cDNA编码208个氨基酸的蛋白质，与大鼠FGF10具有较高的序列一致性（95.6%），表明该蛋白质是人FGF10。人和大鼠 FGF10 均具有约 40 个氨基酸的疏水性 N 末端，可作为信号序列。人类 FGF 的进化关系表明 FGF10 最接近 FGF7（148180）；FGF10在结构和生物活性方面与FGF7相似。大约 19 kD 的重组人 FGF10 对胎鼠角化表皮细胞显示出有丝分裂活性，但对 NIH 3T3 成纤维细胞基本上没有活性。

巴盖等人（2002） 通过膀胱 cDNA 文库的 PCR 克隆了 FGF10。推导的蛋白质包含 2 个假定的 N-糖基化位点、一个肝素结合域和几个假定的磷酸化位点。原位杂交证明 FGF10 在固有层成纤维细胞中表达。

▼ 基因结构

巴盖等人（2002） 确定 FGF10 包含 3 个外显子，跨度至少为 52.7 kb。

▼ 测绘

通过放射性原位杂交，Emoto 等人（1997） 将 FGF10 基因定位到 5p13-p12。通过 FISH，Bagai 等人（2002） 还将 FGF10 基因定位到染色体 5p13-p12。

▼ 基因功能

使用原位杂交和免疫组织化学，铃木等人（2000）检测到正常小鼠发育中的表皮（17.5 dpc）和毛囊（16.5-18.5 dpc和出生后11天）中Fgf10的表达。

巴盖等人（2002） 确定重组 FGF10 在体外诱导人尿路上皮细胞增殖，并在体内诱导野生型和 Fgf7-null 小鼠的移行上皮增殖。对人类细胞的机制研究表明，FGF10 易位到尿路上皮细胞核中，并启动信号级联反应，该级联反应始于表面跨膜受体的肝素依赖性酪氨酸磷酸化。静止的正常尿路上皮细胞表达的 FGF10 水平可以忽略不计。在增殖过程中，尿路上皮细胞表面和/或尿路上皮细胞核内的 FGF10 水平升高。

坂上等人（2002） 确定 Fgf10 由培养的小鼠前脂肪细胞分泌。阻止 Fgf10 信号传导会抑制 C/EBP-β（189965） 的表达以及随后的分化。在Fgf10敲除小鼠中，C/EBP-β的表达降低，并且来自Fgf10敲除小鼠的胚胎成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力受损。

Umemori 等人使用培养神经元中突触小泡的聚集作为分析方法（2004） 从小鼠大脑中纯化了推定的源自靶标的突触前组织分子，并将 Fgf22（605831） 鉴定为主要活性物种。Fgf7 和 Fgf10（Fgf22 的最近亲）也具有这种活性；其他 Fgfs 有明显的效果。Fgf7、Fgf10 和 Fgf22 的中和可抑制体内与颗粒细胞接触部位的苔藓纤维突触前分化。Fgfr2（176943） 失活也有类似的效果。这些结果表明 FGF22 及其相关分子是哺乳动物大脑中的突触前组织分子。

Gros 和 Tabin（2014） 表明，间充质肢体祖细胞是通过体腔上皮的局部上皮间质转化（EMT） 产生的，特别是在假定的肢体区域内。这种 EMT 至少部分受到 TBX5（601620） 和 FGF10 这两个已知控制肢体起始的基因的调节。Gros 和 Tabin（2014） 表明，肢芽的起始时间比想象的要早，这是局部 EMT 的结果，而不是增殖率差异的结果。

评论

在他们的评论中，弗伦茨等人（2010） 指出，内耳的发育有一个关键时期，依赖于视黄酸及其受体的信号传导（参见 180240）。他们提出了一个模型，视黄酸的过度或不足会破坏 FGF3（164950） 和 FGF10 的激活，导致下游靶基因 DLX5（600028） 和 DLX6（600030） 的表达改变以及内耳发育缺陷。

▼ 分子遗传学

泪腺和唾液腺发育不全

泪腺和唾液腺发育不全（ALSG；180920）是一种罕见的疾病，其特征是眼睛过敏和口腔干燥（口干症）。在受影响的个体中，误诊常常是更常见的干燥综合征（270150），这是一种以干燥性角结膜炎和口干症为特征的自身免疫性疾病。恩特萨里安等人（2005） 研究了 2 个患有 ALSG 的瑞典大家庭，共 16 人。其中 13 人缺乏 1 个或多个泪点。分离模式表明完全外显。全基因组筛选显示 ALSG 与 5p13.2-q13.1 连锁。DNA 序列分析发现 FGF10 基因（602115.0002） 中存在杂合 53-kb 缺失，包括外显子 2 和 3，并且不涉及任何侧翼基因，在 1 个家族的受影响成员中，杂合 arg193-to-ter 取代（R193X; 602115.0001），导致在另一个家族的 4 个受影响成员中产生截短的蛋白质。这两种突变都与 FGF10 单倍体不足是 ALSG 基础的观点一致。为了澄清 FGF10 突变是否会导致散发病例中的眼干和口干，其症状与 ALSG 患者相同，Entesarian 等人（2005） 筛选了 74 名被诊断为眼干和/或口干但不符合 FGF10 突变的干燥综合征标准的个体的 DNA 样本。在这些个体的样本中没有发现 FGF10 编码区的序列改变。恩特萨里安等人（2005） 得出的结论是，FGF10 突变在患有非特异性干燥综合征的个体中似乎并不常见。

泪耳齿指综合症3

泪耳齿指症（LADD） 综合征 - 3（620193） 是一种多发性先天性异常，主要影响泪腺和导管、唾液腺和导管、耳朵、牙齿和远端肢体节段。Rohmann 等人在一位患有 LADD 的父亲和他的 3 个孩子中（2006） 在 FGF10 基因的外显子 1 中检测到 317G-T 突变（602115.0003）。罗曼等人（2006） 还在 FGFR2 基因（176943） 和 FGFR3 基因（134934） 中发现了导致 LADD 疾病的突变。他们指出 FGF10 是 FGFR 配体。

米伦斯基等人（2006） 在患有 ALSG 的母亲和患有 LADD 综合征的女儿中发现了 FGF10 基因（602115.0005） 的杂合无义突变。该家族的研究结果表明 ALSG 和 LADD 综合征是等位基因疾病，属于相同表型谱的一部分。作者认为，修饰基因（可能包括 FGFR2）的差异可能解释了母亲的 ALSG 表型较轻，而女儿的 LADD 综合征表型则较轻。

关联待确认

克拉尔等人（2011） 分析了来自 2 个瑞典 ALSG 家庭的 12 名患者的肺功能，最初由 Entesarian 等人研究（2005），并发现 FGF10 单倍体不足的患者表现出与中度或 II 期慢性阻塞性肺疾病（COPD；参见 606963） 一致的不可逆气道阻塞。克拉尔等人（2011） 得出结论，FGF10 单倍体不足会影响肺功能指标，并提出影响 FGF10 信号通路的遗传变异是可能导致 COPD 的肺功能的重要决定因素。

卡罗拉克等人（2019） 研究了 26 名已故患者的队列，这些患者经临床和组织病理学诊断为间质性新生儿肺疾病：14 名患者患有腺泡发育不良，2 名患者患有先天性肺泡发育不良，10 名患者患有其他致命性肺发育不全。作者发现了涉及 TBX4（601719）（分别为 8 和 2）或 FGF10（分别为 2 和 2）的罕见拷贝数变异或缺失。 26 名患者中的 16 名（61%）。肺发育不全的个体在预测的肺特异性增强子区域中也含有至少一种非编码单核苷酸变异。Karolak 等人报告的其中一名患者（P042） 患有肺发育不全（265430）（2019） 是先前在 ALSG 患者中报道的 FGF10 基因（602115.0001） 中的 R193X 突变和 FRAS1 基因（607830） 中的突变（Q3415H） 的复合杂合子。该婴儿足月出生，并出现严重的呼吸窘迫，且振荡通气、一氧化氮或表面活性剂无法改善呼吸窘迫。超声心动图显示肺动脉高压。她在出生10小时后就去世了。尸检显示肺发育不全，肺成熟明显停滞在小管晚期。没有发现肺外特征。她有 2 个健康的兄弟姐妹，没有家族史。没有功能研究的报道。

▼ 动物模型

根据其在发育胚胎中的时空表达模式，FGF10 基因预计将起到大脑、肺和四肢发育的调节作用。为了定义 Fgf10 基因的作用，Sekine 等人（1999） 产生了 Fgf10 缺陷小鼠。纯合子缺陷小鼠由于肺部发育不良而在出生时死亡。气管形成，但随后的肺分支形态被破坏。此外，突变小鼠的前肢和后肢完全截短。在纯合缺陷胚胎中，开始形成肢芽，但没有发生肢芽的生长；然而，锁骨的形成并未受到影响。对突变肢芽中标记基因表达的分析表明，顶端外胚层脊（AER）和极化活动区（ZPA）没有形成。因此，关根等人（1999） 表明 Fgf10 是肺和肢体形成的重要调节因子。Hogan（1999） 回顾了小鼠 Fgf10 在肺形态发生中的功能。

敏等人（1998） 通过定向破坏产生了 Fgf10 缺陷小鼠。Fgf10 -/- 小鼠的肢芽起始被取消。引人注目的是，Fgf10 -/- 胎儿尽管完全没有前肢和后肢，但仍持续发育直至出生。Fgf10 对于 AER 形成是必需的，并在 Fgf8（600483） 的上游发挥上位作用，Fgf8（600483） 是小鼠中最早已知的 AER 标记物。Fgf10 -/- 小鼠表现出与肺完全缺失相关的围产期致死率。尽管气管发育正常，但主支气管形成以及所有随后的肺分支形态发生完全被破坏。Fgf10 -/- 小鼠的肺表型与 Fgf 同源物果蝇突变体 Branchless（602465） 的肺表型惊人地相似。

在 Fgf10 -/- 小鼠中，Suzuki 等人（2000） 检测到表皮形态发生异常，包括增殖细胞减少、颗粒层发育不良以及缺乏独特的角质透明颗粒和张力原纤维。皮肤中的兜甲素（152445） 表达也有所减少。由于 Fgf10 缺陷小鼠在出生后不久就会死亡，Suzuki 等人（2000） 将胎儿皮肤移植到裸鼠上，证明 Fgf10 缺陷的皮肤可以正常发生毛发发育。作者得出结论，Fgf10 是胚胎表皮形态发生所必需的，但对于毛囊发育并不是必需的。

凯利等人（2001） 分析了一个转基因小鼠品系，其中 LacZ 报告基因已整合到 Fgf10 基因的上游。他们在胚胎右心室和心脏流出道以及邻近的内脏和咽中胚层中检测到转基因表达。对培养的小鼠胚胎进行 Dil 标记后，他们提出胚胎心脏源自 2 个心肌前体细胞群：1 个产生早期心管和流入区域，1 个表达 Fgf10，位于咽中胚层，产生流出道，也可能产生胚胎右心室。凯利等人（2001） 得出结论，咽中胚层中表达 Fgf10 的细胞产生小鼠心脏的动脉极。

Rice 等人在 Fgf10 -/-、Fgf 受体 2b -/- 和 Sonic hidehog（SHH; 600725） -/- 小鼠中均表现出腭裂（2004） 表明Shh 是Fgf10/Fgfr2b 信号传导的下游靶标。使用 BrdU 染色，他们证明间充质 Fgf10 调节 Shh 的上皮表达，进而向间充质发出信号。Fgfr2b -/- 小鼠的腭上皮和间充质细胞增殖均减少，这一发现证实了这一点。赖斯等人（2004） 得出结论，协调的上皮-间质相互作用在上颚发育的初始阶段至关重要，并且需要 FGF-SHH 信号网络。

在人类泪腺发育不全病例中发现 FGF10 基因突变后，Entesarian 等人（2005） 重新检查了 Fgf10 +/- 小鼠。这些小鼠还被发现有泪腺发育不全和唾液腺发育不全。其他内脏器官，包括肺、肝、脾、心脏、胃、甲状腺、胰腺、肠和卵巢，肉眼观察均正常。

在器官发生过程中，前肠内胚层产生构成肝胰腺系统的许多不同细胞类型，包括肝细胞、胰腺细胞和胆囊细胞，以及将这些器官连接在一起并与肠道连接的肝胰导管系统的上皮细胞。在一项负责划分导管与器官的机制的研究中，Dong 等人（2007） 表明来自邻近间充质的 Fgf10 信号传导负责细化肝胰管和器官之间的边界。在斑马鱼fgf10突变体中，肝胰管上皮严重变形，肝胰管系统和邻近肠道的细胞向肝和胰的命运错误分化。此外，Fgf10 的作用是阻止近端胰腺和肝脏分别分化为肝细胞和胰腺细胞。这些数据揭示了前肠内胚层的多能细胞以及随后肝胰管的多能细胞如何导向不同的器官命运。

在斑马鱼中，称为神经丘的机械感觉器官由迁移的后侧线（pLL）原基定期沉积。pLL 原基被组织成代表原神经瘤的极化玫瑰花结，每个玫瑰花结都有一个机械感觉前体的中心 atoh1a 阳性焦点。Nechiporuk 和 Raible（2008） 表明，当神经丘从尾随区域沉积时，玫瑰花结从原基前导区域的祖细胞池周期性形成。定位于前导区的 Fgf3（164950） 和 Fgf10 信号是玫瑰花结形成、atoh1a 表达和原基迁移所必需的。Nechiporuk 和 Raible（2008） 提出，成纤维细胞生长因子源控制原基组织，进而调节神经丘沉积的周期性。

渡边等人（2010） 在心脏和咽部中胚层中产生了复合 Fgf8 和 Fgf10 突变小鼠。他们发现 Fgf8 缺失扰乱了咽弓动脉（PAA） 的发育。PAA 和流出道（OFT） 缺陷的频率和严重程度随着 Fgf8 和 Fgf10 表达的减少而增加。渡边等人（2010） 得出结论，在第二心脏区/OFT 和 PAA 发育过程中，中胚层 FGF8 和 FGF10 存在功能重叠，并且 FGF10 在心脏动脉极的形成中发挥作用。研究结果表明，这些过程的敏感性受到 FGF 水平逐渐降低的影响。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 泪腺和唾液腺发育不全
FGF10、ARG193TER

Entesarian 等人在瑞典一个患有泪腺和唾液腺发育不全的家族中连续 3 代的 4 名受影响成员中（ALSG；180920）（2005） 鉴定了 FGF10 基因外显子 3 中的杂合 577C-T 转变，导致 arg193 至 ter（R193X） 取代和截短的蛋白质。

.0002 泪腺和唾液腺发育不全
FGF10，53-KB DEL

Entesarian 等人在 12 名受影响的成员中，包括 6 个不同的同胞，跨越 4 代患有泪腺和唾液腺发育不全的瑞典家庭（ALSG; 180920）（2005） 在 FGF10 基因中发现了一个 53 kb 的缺失，其中包括外显子 2 和 3，并且不涉及任何侧翼基因。

.0003 拉德综合征 3
FGF10、CYS106PHE

在一个患有 LADD 综合征（LADD3; 620193） 的土耳其血统家庭中，Rohmann 等人（2006） 鉴定了 FGF10 基因外显子 1 中的 317G-T 颠换，导致 cys106-to-phe（C106F） 取代。Entesarian 等人已证实 FGF10 中由无义突变和基因删除引起的杂合功能丧失突变（2005） 导致人类和杂合 Fgf10 +/- 基因敲除小鼠泪腺系统和唾液腺发育不全。相比之下，Rohmann 等人发现的 FGF10 突变（2006）是一种错义突变。罗曼等人。

.0004 拉德综合征 3
FGF10，ILE156ARG

Milunsky 等人对一名患有 LADD 综合征（LADD3; 620193） 的女孩进行了研究（2006） 在 FGF10 基因的外显子 3 中发现了杂合从头 467T-G 颠换，导致 FGF10 和 FGFR2 b 同种型之间相互作用的 1 个位点中间发生 ile156 到 arg（I156R） 的取代（176943）。在亲本或 500 条对照染色体中均未检测到该突变。

.0005 泪腺和唾液腺发育不全
LADD 综合征 3，包括
FGF10、LYS137TER

Milunsky 等人在患有泪腺和唾液腺发育不全（ALSG; 180920） 的母亲和患有 LADD 综合征（LADD3; 620193） 的女儿中（2006） 鉴定了 FGF10 基因外显子 2 中的杂合 409A-T 颠换，导致 lys137 至 ter（K137X） 取代。预计该突变会导致蛋白截短，丢失 73 个氨基酸，从而消除 FGF10 和 FGFR2 b 同种型之间相互作用的 1 个位点（176943）。在 200 条对照染色体中未发现该突变。该家族的研究结果表明 ALSG 和 LADD 综合征是等位基因疾病。作者认为，修饰基因（可能包括 FGFR2）的差异可能解释了母亲的 ALSG 表型较轻，而女儿的 LADD 综合征表型则较轻。

.0006 泪腺和唾液腺发育不全
FGF10、ARG80SER

Entesarian 等人在一名患有泪腺和唾液腺发育不全的 3 岁白人男孩中（ALSG；180920）（2007） 鉴定了 FGF10 基因外显子 1 中的杂合 240A-C 颠换，预计会导致高度保守残基处的 arg80 到 Ser（R80S） 取代。该患者的父亲患有无泪、口干、吞咽困难和广泛龋齿，也是该突变的杂合子。未受影响的母亲没有这种突变，在308条对照染色体中没有发现这种突变。患者和他的母亲都携带另一种杂合性变化，即 FGF10 外显子 3 中的 620A-C 颠换，预计会导致非保守残基处发生 his207 到 pro（H207P） 取代，并推测这是一种罕见的多态性，因为在 330 条对照染色体中未发现这种情况。

.0007 泪腺和唾液腺发育不全
FGF10、GLY138GLU

Entesarian 等人在一名患有泪腺和唾液腺发育不全的 4 岁白人男孩中（ALSG；180920）（2007） 鉴定了 FGF10 基因外显子 2 中的从头杂合 413G-A 转变，导致高度保守残基处的 gly138-to-glu（G138E） 取代。在患者未受影响的父母或 296 条对照染色体中均未发现该突变。患者患有冠状尿道下裂，但没有其他泌尿生殖系统异常；他的听力正常，手指、耳朵或乳牙没有异常。