BAF 染色质重塑复合物亚基 BCL11B； BCL11B

• B 细胞 CLL/淋巴瘤 11B
• CTIP2，小鼠，同系物；CTIP2
• 辐射诱导肿瘤抑制基因 1；RIT1

HGNC 批准的基因符号：BCL11B

细胞遗传学位置：14q32.2 基因组坐标（GRCh38）：14:99,169,287-99,272,197（来自 NCBI）

▼ 说明

BCL11B 基因编码参与造血祖细胞发育的锌指转录因子（Punwani 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

BCL11A（606557） 是多种物种中高度保守的基因，与小鼠和人类白血病有关。通过数据库分析，Satterwhite 等人（2001） 鉴定了 BCL11A 的人类同源物，命名为 BCL11B。推导的 823 个氨基酸的 BCL11B 蛋白与 BCL11A 总体上有 61% 相同，但在锌指结构域中有 95% 相同。它与小鼠 Ctip2 也有 86% 的相同性。与 BCL11A 一样，BCL11B 也有一个大的 5 素数 CpG 岛。Northern 印迹分析检测到来自成人 T 细胞白血病/淋巴瘤患者的恶性 T 细胞系中的表达，但在任何检查的恶性 B 细胞系中均未检测到表达。

若林等人（2003） 指出，Bcl11b 在小鼠体内编码 3 种锌指蛋白亚型，其中包括与人类蛋白同源的 β 亚型。

▼ 测绘

通过序列分析，Satterwhite 等人（2001） 将 BCL11B 基因定位到染色体 14q32.1。

若林等人（2003） 将小鼠 Bcl11b 基因（他们称之为 Rit1）定位到 12 号染色体。

▼ 基因功能

Avram 等人使用酵母 2-杂交分析（2000） 鉴定小鼠 Ctip1 和 Ctip2 是在大脑中表达的与 Arp1 相互作用的蛋白质（NR2F2; 107773）。HEK293 细胞中的共转染实验表明，Ctip1 增强了 Arp1 介导的转录抑制，与曲古抑菌素 A 敏感的组蛋白脱乙酰化无关。共聚焦显微镜证实了 Ctip1 的点状核表达以及 Arp1 向这些病灶的募集。

Cismasiu 等人利用生化分析（2005） 证明内源性 BCL11B 通过其 N 末端区域与人类 T 细胞中核小体重塑和组蛋白脱乙酰酶（NURD） 复合物的成分 MTA1（603526） 和 MTA2（603947） 相关。过表达和敲低实验表明 BCL11B 介导的转录抑制是 MTA1 依赖性的。西斯马修等人（2005） 得出结论，NURD 复合物介导 BCL11B 的转录抑制功能。

自然杀伤（NK） 淋巴细胞是先天免疫系统在肿瘤监视、繁殖以及抵御微生物和病毒方面的重要组成部分。李等人（2010） 表明转录因子 Bcl11b 在所有 T 细胞区室中表达，并且对于 T 谱系发育是不可或缺的。当 Bcl11b 被删除时，所有发育阶段的 T 细胞都获得了 NK 细胞特性，并随之丢失或降低了 T 细胞相关基因的表达。这些诱导性T细胞自然杀伤（ITNK）细胞在形态和遗传上与传统NK细胞相似，可在体外杀死肿瘤细胞，并有效阻止体内肿瘤转移。因此，李等人（2010） 认为 ITNK 细胞可能代表细胞疗法的细胞来源。

李等人（2010） 证明 Bcl11b 在造血细胞类型中表达具有 T 细胞特异性，并且在 T 谱系定型之前首先在前体细胞中表达。李等人（2010） 发现 Bcl11b 对于小鼠 T 细胞谱系定型是必需的，并且是抑制 NK 相关基因和在定型关键阶段下调一系列干细胞或祖细胞基因所必需的。

井川等人（2010） 证明，当小鼠造血祖细胞在包括白细胞介素 7（IL7; 146660） 在内的细胞因子混合物存在下，在固定化 Notch（190198） 配体 DLL4（605185） 蛋白上培养时，向 T 细胞发育的祖细胞被抑制，被抑制的细胞进入自我更新周期，维持非 T 谱系潜能。IL7 浓度的降低促进了 T 细胞谱系的确定。在转录因子 Bcl11b 缺陷的小鼠胸腺细胞中观察到类似的祖细胞停滞和自我更新。井川等人（2010） 的结论是，他们的研究确定了 T 细胞发育过程中最早的检查点，并表明它依赖于 Bcl11b。

Arlotta 等人使用微阵列比较纯化的小鼠皮质脊髓运动神经元（CSMN）、胼胝体神经元和皮质顶盖神经元中的基因表达（2005） 将转录抑制因子 Ctip2 鉴定为有助于 CSMN 发育的基因。作者发现，Ctip2 是 CSMN 和其他具有大脑下投射的进化相关神经元群体的神经元亚型特异性标记，而不仅仅是层特异性标记。对胚胎和出生后皮质发育过程中表达时间过程的研究进一步表明，Ctip2 在发育中的皮质板和第五层的 CSMN 中表达。Ctip2 纯合敲除小鼠出生时存活，但出生后不久死亡。在 Ctip2 -/- 小鼠中，CSMN 轴突表现出束颤、生长和寻路缺陷，导致CSMN无法与脊髓连接。此外，Ctip2表达减少导致Ctip2 -/- 小鼠中皮质脊髓轴突发育修剪异常，并且小鼠未能形成与脊髓的皮质连接，这表明Ctip2主要参与协调大脑下轴突投射的复杂延伸、束颤和细化，特别是CSMN在皮质脊髓束形成过程中将投射延伸至脊髓的能力。

陈等人（2008） 发现纯合 Fezf2（607414） 基因敲除小鼠（Fezf2 -/- 小鼠） 大脑皮层深层 Ctip2 表达降低。在 Fezf2 -/- 胚胎的深层神经元中恢复 Ctip2 表达可以挽救轴突误导缺陷，表明 Ctip2 是 Fezf2 调节轴突向皮层下目标延伸的主要下游效应器。救援实验的结果表明，Ctip2足以替代Fezf2的功能，但Fezf2可以通过影响孤立于Ctip2的下游成分来促进皮质脊髓束的形成。野生型小鼠中 Fezf2 或 Ctip2 的异位表达改变了上层神经元的轴突轨迹，导致它们投射到皮质下目标。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷 49

Punwani 等人在患有免疫缺陷 49（IMD49；617237）的男婴中进行了研究（2016） 鉴定了 BCL11B 基因中的从头杂合错义突变（N441K; 606558.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外研究和斑马鱼研究表明，突变蛋白对 T 细胞发育具有显性负效应。该患者还患有智力障碍、痉挛性四肢瘫痪和颅面异常。

在一名患有 IMD49 的 2 岁男孩（患者 E）中，Lessel 等人（2018） 鉴定了 BCL11B 基因中的从头杂合错义突变（N807K; 606558.0002）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，而是基于 Punwani 等人对 N441K 突变（606558.0001） 的研究（2016），N807L 突变预计会导致功能获得。

伴有言语迟缓、面部畸形和 T 细胞异常的智力发育障碍

Lessel 等人在 9 名患有智力发育障碍（伴有言语迟缓、面容畸形和 T 细胞异常）的无关患者中（IDDFSTA; 618092）（2018） 鉴定了 BCL11B 基因中的杂合移码或无义突变（参见例如 606558.0003-606558.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在。所有突变都是从头发生的，除了一种是从类似受影响的母亲遗传的。大多数突变发生在最后一个外显子（外显子 4），预计会逃脱无义介导的 mRNA 衰变。最 C 端移码突变（606558. 0003）进入 Bcl11b 小鼠的海马切片培养物中，未能产生可检测的蛋白质，也未能挽救祖细胞增殖缺陷，表明它是无效等位基因。没有进行其他突变的功能研究。另外两名患有类似疾病的无关患者携带从头平衡易位，破坏了 BCL11B 基因的调节域。这些患者细胞的 BCL11B mRNA 减少了约 50%，与单倍体不足相一致。总体研究结果表明 BCL11B 单倍体不足是该疾病的发病机制。另外两名患有类似疾病的无关患者携带从头平衡易位，破坏了 BCL11B 基因的调节域。这些患者细胞的 BCL11B mRNA 减少了约 50%，与单倍体不足相一致。总体研究结果表明 BCL11B 单倍体不足是该疾病的发病机制。另外两名患有类似疾病的无关患者携带从头平衡易位，破坏了 BCL11B 基因的调节域。这些患者细胞的 BCL11B mRNA 减少了约 50%，与单倍体不足相一致。总体研究结果表明 BCL11B 单倍体不足是该疾病的发病机制。

▼ 动物模型

若林等人（2003） 生成了 Bcl11b 缺陷小鼠。与正常且具有生育能力的杂合子不同，Bcl11b 缺陷小鼠在出生后第一天就死亡，眼睛睁着，胃里几乎没有奶或根本没有奶。它们的胸腺皮质和髓质杂乱无章，并且两个隔室之间没有边界。胸腺间质正常。细胞结构严重减少，流式细胞术分析显示细胞尺寸较大，胸腺细胞发育的 CD4（186940）/CD8（参见 186910）双阴性阶段出现阻塞，CD25（147730） 阳性/CD44（107269） 阴性细胞增加。将 Bcl11b -/- 胎儿肝细胞转移至 SCID 小鼠。表明 Bcl11b 缺陷小鼠的 γ/δ T 细胞和 B 淋巴细胞没有损伤。TdT 介导的 dUTP-生物素缺口末端标记（TUNEL） 分析表明，Bcl11b 缺陷小鼠中胸腺细胞数量减少是由于细胞凋亡而不是胸腺生成受损所致。免疫印迹分析证实，除抗凋亡蛋白 Bclxl（600039） 的表达外，凋亡相关蛋白的表达正常。若林等人（2003） 提出 Bcl11b 是胸腺细胞发育过程中分化和存活的关键调节因子。

沃克等人（2015） 指出，2 类先天淋巴细胞（ILC2） 通常与粘膜表面相关，它们有助于保护性免疫、不适当的过敏反应和组织修复。Walker 等人使用荧光报告小鼠（2015） 表明 Bcl11b 在骨髓中的 ILC2 前体中表达，并且在成熟的 ILC2 中维持表达。Bcl11b 的条件删除表明 ILC2 的发育完全依赖于 Bcl11b。缺乏 Bcl11b 的小鼠经历了 Roorgt（602943） 阳性 ILC3 群体的扩增，表明 Bcl11b 对该群体有负向调节作用。Bcl11b 缺陷小鼠感染巴西圆线虫导致蠕虫排出受损，而柠檬酸杆菌感染则被有效清除。沃克等人。

在斑马鱼中，Punwani 等人（2016） 发现 bcl11b 通过调节趋化信号受体 ccr7（600242） 和 ccr9（604738） 的表达来调节造血胸腺祖细胞从骨髓到胸腺的定位和运动。斑马鱼中 bcl11b 基因的吗啡啉敲低会阻碍 T 细胞祖细胞的发育，并引起其他发育变化，包括颅面异常。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 49
BCL11B、ASN441LYS（SCV000297993）

Punwani 等人在患有免疫缺陷 49（IMD49；617237）的男婴中进行了研究（2016） 在 BCL11B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1323T-G 颠换（SCV000297993），导致 DNA 结合域中高度保守的残基发生 asn441 到 lys（N441K） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划（2014 年 11 月）和外显子组测序计划（v2）数据库进行筛选。体外研究表明，BCL11B 诱导人类造血干细胞分化为 T 细胞谱系；N441K 突变的异位表达阻碍了 T 细胞的发育。N441L 突变体在斑马鱼中的表达再现了通过敲低 bcl11b 基因观察到的异常现象；反过来，将突变体表达到敲低 bcl11b 的斑马鱼中，未能挽救突变动物中观察到的 T 细胞发育和颅面缺陷。这些发现与显性负效应一致。该突变蛋白与野生型 BCL11B 形成非功能性异二聚体，该异二聚体减少了与已知规范 DNA 启动子位点的结合，并增加了与野生型蛋白未识别的新位点的异常结合。外显子组测序分析还发现了患者中其他几个基因的变异，包括 NLRP1（606636）、USO1（603344） 和 CAPNS1（114170）。它减少了与已知规范 DNA 启动子位点的结合，并增加了与野生型蛋白质未识别的新位点的异常结合。外显子组测序分析还发现了患者中其他几个基因的变异，包括 NLRP1（606636）、USO1（603344） 和 CAPNS1（114170）。它减少了与已知规范 DNA 启动子位点的结合，并增加了与野生型蛋白质未识别的新位点的异常结合。外显子组测序分析还发现了患者中其他几个基因的变异，包括 NLRP1（606636）、USO1（603344） 和 CAPNS1（114170）。

.0002 免疫缺陷 49
BCL11B、ASN807LYS

在一名患有免疫缺陷 49（IMD49; 617237） 的 2 岁男孩（患者 E）中，Lessel 等人（2018） 在 BCL11B 基因中发现了一个从头杂合的 c.2421C-G 颠换（c.2421C-G，NM_138576.3），导致锌指结构域 DNA 识别位点内高度保守的残基发生 asn807 到 lys（N807K） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，而是基于 Punwani 等人对 N441K 突变（606558.0001） 的研究（2016），N807L 突变预计会导致功能获得。

.0003 智力发育障碍，伴有面部畸形、言语迟缓和 T 细胞异常
BCL11B、8-BP DUP、NT2449

在一名患有智力发育障碍、言语迟缓和 T 细胞异常的 4 岁女孩（患者 A）中（IDDFSTA；618092），Lessel 等人（2018） 在 BCL11B 基因的外显子 4 中发现了一个从头杂合的 8 bp 缺失（c.2449_2456dupAGCCACAC, NM_138576.3），导致 C 端结构域发生移码和提前终止（Gly820AlafsTer27）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。该突变发生在最后一个外显子，预计可以避免无义介导的 mRNA 衰减。该突变在 Bcl11b 小鼠海马切片培养物中的表达未能产生可检测的蛋白质，也未能挽救祖细胞增殖缺陷，表明它是无效等位基因。

.0004 智力发育障碍，伴有面部畸形、言语迟缓和 T 细胞异常
BCL11B、1-BP DEL、2671G

在一名患有智力发育障碍、言语迟缓和 T 细胞异常的男婴（患者 C）中（IDDFSTA；618092），Lessel 等人（2018） 在 BCL11B 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2671delG, NM_138576.3），预计会导致移码，从而删除终止密码子并扩展蛋白质 103 个错误氨基酸（Ala891ProfsTer106）。尽管尚未进行功能研究，但该突变可能会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0005 智力发育障碍，伴有面部畸形、言语迟缓和 T 细胞异常
BCL11B、1-BP DEL、242G

在一名 17.5 岁的巴西男子（患者 F）中，患有言语迟缓和 T 细胞异常（IDDFSTA; 618092），Lessel 等人（2018） 在 BCL11B 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.242delG, NM_138576.3），预计会导致移码和提前终止（Cys81LeufsTer76），预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0006 智力发育障碍，伴有面容畸形、言语迟缓和 T 细胞异常
BCL11B、GLU499TER

在一名 6.5 岁女孩（患者 J）中，她患有智力发育障碍、言语迟缓和 T 细胞异常（IDDFSTA; 618092），Lessel 等人（2018） 在 BCL11B 基因的外显子 4 中鉴定出从头杂合的 c.1495G-T 颠换（c.1495G-T，NM_138576.3），预计会导致 glu499 到 ter（E499X） 的取代。预计该突变会逃脱无义介导的 mRNA 衰减，但尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。