发育不良2； ANXD2

有证据表明，营养不良发育不良 2（ANXD2） 是由染色体 8q22 上 POP1 基因（602486） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

发育不良是一种脊柱骨干骺端发育不良，其特征是产前发病时身材严重矮小，成年后身高极矮（小于1米）、牙齿发育不全、中面部发育不全和轻度智力障碍。椎骨呈卵圆形，腰部背侧表面凹入，骨成熟延迟。股骨头和股骨颈发育不全，髂骨也是如此。长骨干骺端矿化不规则。第一掌骨和第五掌骨短而宽，具有小的、晚期骨化的骨骺和子弹形的中指骨（Barraza-Garcia 等人的总结，2017）。

有关发育不良的遗传异质性的讨论，请参见 ANXD1（607095）。

▼ 临床特征

格拉佐夫等人（2011） 研究了 2 名姐妹，她们患有产前严重生长迟缓、骨发育不良，影响长骨的骨骺和干骺端，特别是下肢，以及脊柱异常，包括形状不规则的椎体和明显的颈椎不稳定。13 个月大时的 X 光检查显示手部管状骨缩短，干骺端不规则。耻骨薄，髂骨发育不全，髋臼顶倾斜。股骨头骨骺未骨化，股骨颈发育不全且处于内翻位置。椎体呈卵圆形，背侧呈楔形。膝、踝处干骺端不规则，胫骨远端干骺端呈三角形。格拉佐夫等人。

埃拉维等人（2016） 描述了一名严重身材矮小的 5 岁摩洛哥男孩，他还表现出胸腰椎脊柱后侧凸和腰骶椎前凸，以及涉及中面部发育不全和巨舌症的面部畸形。他患有韧带松弛，手脚活动过度。X光片显示椎体轻度变形、髂骨发育不全、股骨近端骨骺较小，以及髋部、膝部和腕部的干骺端发育不良。短指很明显，中指骨和近端指骨短而宽，呈三角形。这些发现以及先证者未发表的照片被认为与营养不良的诊断一致。

巴拉扎-加西亚等人（2017）研究了一名 4.6 岁的摩洛哥女孩和一名患有骨骼发育不良的 7 岁塞内加尔男孩。女孩出生时身材矮小，四肢短小，4.6岁时体检显示相对大头畸形、颈短、胸宽、脊柱前凸、短指、肘外翻伸展困难、足跟突出。影像学分析显示椎体终板轻度不规则，下腰椎椎体后部呈扇形，骨化延迟，股骨颈外翻发育不良，髂角轻度增宽，股骨远端和胫骨近端和远端干骺端不规则，所有近、中指骨干骺端和圆锥形骨骺不规则，中指骨呈子弹形。男孩 6 岁时的检查显示头发稀疏且明显色素减退、牙齿发育不全、肘部外翻并伴有肘部屈曲挛缩。与四肢相比，他的双手较小，手指尖尖，指甲又小又发育不良。他患有髋部屈曲畸形、脊柱后凸和脚后跟突出。7 岁时的放射学分析显示，双侧髋内翻，股骨短、宽、弓形，干骺端呈喇叭状，边缘不规则，胫骨远端干骺端呈杯状。股骨远端骨骺存在 V 形畸形，生长板过早融合。他表现出胸腰椎侧凸、椎体高大、下胸椎和腰椎椎体后部呈扇形，肋骨相对较宽。怀疑软骨毛发育不全（CHH；250250）和/或 ANXD 的临床诊断，基于他的身材极度矮小、腰椎前凸和脊柱后侧凸、严重的长骨短缩伴干骺端不规则和骨骺畸形，以及短指伴腕骨骨化延迟。女孩的精神运动发育正常，但男孩表现出认知发育迟缓。

▼ 分子遗传学

Glazov 等人在 2 名患有营养不良发育不良的姐妹中，发现 RMRP 基因（157660） 突变呈阴性（2011） 进行了外显子组测序，并鉴定了 POP1 基因中无义突变（R513X; 602486.0001） 和错义突变（G583E; 602486.0002） 的复合杂合性。他们未受影响的父母各有一种突变杂合，这两种突变均未在 186 个对照或公共变异数据库中发现。

Elalaoui 等人对一名患有营养不良的 5 岁摩洛哥男孩进行了研究，该男孩的 RMRP 基因突变呈阴性（2016） 对 POP1 基因的外显子 11 和 13 进行了测序，寻找之前报道的 R513X 和 G583E 突变。这些突变都没有被发现；然而，他们鉴定出POP1中不同错义突变的纯合性（P582S；602486.0003），先证者的第一代表亲未受影响的父母是杂合的。在 146 个对照或公共变体数据库（包括 dbSNP（版本 131））中未发现该变体。

Barraza-Garcia 等人对一名 4.6 岁的摩洛哥女孩进行了研究，该女孩患有严重身材矮小和相对轻度的骨骼发育不良（2017） 进行了靶向下一代测序，并鉴定了 POP1 基因突变的复合杂合性：之前报道的 P582S 变体和 1 bp 缺失（602486.0004）。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而群体数据库中未发现这种突变。在一名疑似患有 ANXD 的 7 岁塞内加尔男孩中，POP1 的直接测序显示错义突变（D511Y; 602486.0005） 的纯合性，该突变在他未受影响的父母中发现杂合性，他们没有已知的血缘关系，但来自同一个村庄。巴拉扎-加西亚等人（2017） 指出，这 2 名患者在 POP1 相关发育不良的临床表现中表现出极端表型。