葡萄糖-6-磷酸酶，催化； G6PC

葡萄糖-6-磷酸酶，催化，1；G6PC1
G6PT，前

HGNC 批准基因符号：G6PC1

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:42,900,799-42,914,438（来自 NCBI）

▼ 说明

葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC；EC 3.1.3.9）是血糖浓度稳态调节的关键酶，催化糖异生和糖原分解的最终步骤（Lei 等人总结，1993）。

▼ 克隆与表达

雷等人（1993）从肝脏 cDNA 文库中克隆了人类 G6PC。G6PC 编码预测的 357 个氨基酸蛋白，具有内质网（ER）保留信号和 6 个假定的跨膜片段。表达的蛋白与人微粒体 G6Pase 没有区别。雷等人（1993）指出该基因以前未能进行分子表征，主要是因为它与内质网和核膜紧密相关。

雪莉等人（1993）利用已知表达显着降低的 G6Pase 活性水平的白化缺失突变小鼠分离了编码 G6Pase 的 cDNA。该突变小鼠的主要缺陷是位于7号染色体白化基因座附近的延胡索酰乙酰乙酸水解酶基因（FAH；613871）的缺失。延胡索酰乙酰乙酸水解酶（或延胡索酰乙酰乙酸酶）是酪氨酸降解途径中的最终酶，该酶的缺乏会导致有毒酪氨酸代谢物的积累，从而导致一组肝脏特异性蛋白质（包括G6Pase）的表达减少。新生纯合缺失小鼠在出生后不久就会出现低血糖，这与无法检测到的 G6Pase 活性水平相关。雪莉等人。

▼ 基因结构

雷等人（1993）确定 G6PC 基因包含 5 个外显子，跨度约为 12.5 kb。

雪莉等人（1993）表明小鼠 G6Pase 转录单元跨度约为 10 kb，包含 5 个外显子。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交体的分析，Lei 等人（1994）将 G6PC 基因定位到 17 号染色体。

在构建 BRCA1 基因（113705）周围约 600 kb 基因组 DNA 的转录图谱的过程中，Brody 等人（1995）鉴定了 G6PC 基因，从而将其定位到 17q21。

▼ 分子遗传学

Lei 等人在 2 名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的患者中（1993）分别鉴定了 G6PC 基因（613742.0001-613742.0003）中的纯合和复合杂合突变。

雷等人（1995）使用 SSCP 分析和 DNA 测序来表征 70 名经酶法确诊为 Ia 型 GSD 的无关患者的 G6PC 基因，并检测到除 17 个等位基因（88%）之外的所有突变。他们发现了 16 个突变，通过表达显示这些突变会消除或大大降低 G6Pase 活性，因此是导致临床疾病的原因。R83C（613742.0002）和 Q347X（613742.0004）是白种人中最常见的突变；130X（613742.0001）和 R83C 在西班牙裔中最为普遍；R83H 在中文中最为流行。Q347X 突变仅在白种人中发现，130X 突变仅在西班牙裔患者中发现。

梶原等人（1995）在日本 Ia 型 GSD 患者（613742.0005）肝脏的 G6PC cDNA 的外显子 5（727G-T）中发现了剪接突变。另外8个无血缘关系的日本家庭，共计9名受影响个体，也被发现具有相同的突变，因此占日本GSD Ia患者和携带者的91%。

谢瓦利埃-波斯特等人（1996）对 24 名法国 GSD Ia 型患者的两个等位基因进行了测序；发现了 14 种不同的突变，从而可以鉴定所有患者的完整基因型。其中包括 9 个新突变。Q347X、R83C、D38V（613742.0006）、G188R（613742.0012）和 158Cdel 五个突变占突变等位基因的 75%。

帕瓦里等人（1997）报道了以色列不同家族的12名GSD Ia患者的生化和临床特征以及突变分析，他们代表了以色列大部分的GSD Ia患者。所有 9 名犹太患者以及一名穆斯林阿拉伯患者均被发现患有 R83C 突变（613742.0002）。两名穆斯林阿拉伯患者患有 val166 至甘氨酸（V166G）突变（613742.0014），这种突变在其他人群中尚未发现。

赤沼等人（2000）在 51 名无关的日本 GSD Ia 患者的所有等位基因中鉴定出 G6PC 突变。共鉴定出7个突变，其中3个为新突变。最常见的突变 727G-T 占 102 个突变等位基因中的 88 个，在外显子 5 内产生异常的 3-prime 剪接位点。作者证明，可以在类淋巴母细胞中检测到异位转录的 G6Pase mRNA，并可用于表征影响 mRNA 剪接的突变。他们的结论是，无创分子诊断可能最终取代日本患者需要进行肝活检的传统酶诊断方法。

斯特罗皮亚诺等人（1999）分析了 53 名无关的意大利患者的 G6Pase 基因，并鉴定出 88 个突变等位基因（82.6%），其中 18 个（17.4%）尚未鉴定。最常见的突变是 R83C（46.2%），其次是 Q347X（20.7%）；其他 3 个突变（R295C、D38V 和 G270V）占疾病等位基因的 5.6%。作者建议，无创筛查可用于临床怀疑患有 GSD Ia 的意大利患者，特别是来自西西里岛的患者，那里 80% 的突变等位基因中存在 R83C 突变。在所有 13 名无关的韩国 GSD Ia 患者中，Ki 等人（2004）鉴定出 G6PC 基因的突变等位基因。鉴定出 3 个已知突变和 2 个新突变。最常见的突变等位基因是 727G-T，存在于 26 个等位基因中的 21 个（81%），略低于日语，

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 糖原贮积症 Ia
G6PC、2-BP INS、459TA

Lei 等人在患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的患者中（1993）在 G6PC 基因外显子 3 的核苷酸 459（TAins459）处发现了 2 bp 插入。插入导致移码，并在核苷酸 467-469 处产生终止密码子。预测的基因产物是 129 个氨基酸的严重截短的蛋白质。患者的 TA 插入是纯合的，而母亲（唯一可用的父母）是杂合的。雷等人（1995）将此突变称为 130X，指的是移码产生的终止密码子的数量。130X 突变仅在西班牙裔患者中被发现。

.0002 糖原贮积病 Ia
G6PC、ARG83CYS

雷等人（1993）得出结论，Ia 型糖原贮积病患者（GSD1A; 232200）是 2 种不同 G6PC 突变的复合杂合子：arg83-to-cys（R83C）和 arg295-to-cys（R295C; 613742.0003），分别位于外显子 2 和 5。外显子5突变来自父亲，外显子2突变来自母亲。这两种突变都被认为涉及 CpG 双联体。雷等人（1994）证明R83C突变体没有可检测到的磷酸水解酶活性。

Burchell 和 Waddell（1990）最初报道，一名患者因 21-kD 稳定蛋白 SP 缺陷而患有新型 I 型糖原贮积病，Lei 等人（1995）证明G6PC基因的外显子2实际上存在R83C突变。他们在标准 GSD Ia 型患者中发现了纯合子和杂合子形式的相同突变。

曲等人（1996）在一个德系犹太人家庭中通过绒毛膜绒毛取样进行了产前诊断，该家庭的前一个孩子是同等位基因，父母双方都是 R83C 突变杂合子。分子分析显示胎儿没有受到影响。

Parvari et al.（1997） found that the R83C mutation was present in all Ashkenazi Jewish patients studied in Israel, suggesting that DNA-based diagnosis may be used as an initial diagnostic step in this population, thus avoiding liver biopsy.

埃克斯坦等人（2004）对 20,719 名德系犹太人受试者进行了 R83C 突变测试，并确定了 290 名携带者，携带者频率为 0.014。作者指出，这种携带者频率预计为 20,000 分之一，比一般白种人人群高出 5 倍，证实了阿什肯纳兹人群中 Ia 型糖原贮积病的创始人效应和发病率升高。他们还对 4,290 名德系犹太人受试者进行了 Q347X（613742.0004）突变检测，没有发现携带者。30 名患有 Ia 型糖原贮积症的德系犹太人患者中，全部都是 R83C 突变纯合子。埃克斯坦等人（2004）得出结论，R83C 是阿什肯纳兹人群中该疾病唯一常见的突变。

.0003 糖原贮积症 Ia
G6PC、ARG295CYS

Lei 等人讨论了 GSD1A 基因中的 arg295-to-cys（R295C）突变，该突变在糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）患者中以复合杂合状态发现（1993），参见 613742.0002。

.0004 糖原贮积症 Ia
G6PC、GLN347TER

Lei 等人在患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的患者中（1994）证明了外显子 2 中 arg83-to-cys 突变（613742.0002）和外显子 5 中 gln347-to-ter 突变的复合杂合性。后一种突变在一个不相关家族的 2 个同胞中以纯合形式检测到。预测的Q347X突变体G6Pase是346个氨基酸的截短蛋白，比野生型G6Pase短11个氨基酸。定点诱变和瞬时表达测定表明突变蛋白缺乏 G6Pase 活性。

.0005 糖原贮积症 Ia
G6PC、IVS4、GT、+86

Kajihara 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A；232200）的 26 岁男性和来自 8 个无关家庭的其他 9 名日本患者中进行了研究（1995）发现了 G6PC 基因中的剪接突变。第一位患者是表亲父母的后代，自幼就有肝肿大和低血糖史。GSD Ia 的诊断是基于低血糖、高甘油三酯血症、高尿酸血症和肝活检异常的结果。在新鲜和之前冷冻的肝活检标本中，肝脏中残留的 G6Pase 活性均为正常值的 18%。一个弟弟也受到了影响。从患者肝脏制备的 cDNA 缺失了 91 个核苷酸，没有正常大小的 cDNA。该突变导致 G6Pase 多肽的羧基末端部分比正常基因产物的 357 个残基短 146 个氨基酸。人们认为，18%的正常活性反映了非特异性磷酸酶活性，因为在几个与该突变纯合的不相关的GSD Ia患者中，G6P酶活性较低或检测不到。对突变体基因组 DNA 的分析表明，其 G6PC 序列的第 727 位核苷酸处存在 G 到 T 的颠换。尽管患者的内含子4和外显子5的剪接位点具有正常的共有序列，但没有发生正常的剪接。据认为，远离剪接点的单碱基取代改变了剪接位点。梶原等人（1995）引用的数据表明，11% 的异常剪接突变代表新剪接位点的产生，而真实剪接位点序列没有改变。Nakai 和 Sakamoto（1994）发现新的 5 素数和 3 素数位点仅在真实的 5 素数和 3 素数剪接位点的上游区域产生。然而，这种典型的日本 GSD Ia 突变是一个例外。一个新的 3-prime 位点出现在正常剪接位点的下游区域。

赤沼等人（2000）在一项针对 51 名无关的日本 GSD Ia 患者的研究中发现，最常见的突变是 727G-T，占 102 个突变等位基因中的 88 个。

.0006 糖原贮积症 Ia
G6PC，ASP38VAL

Chevalier-Porst 等人在 4 名无关的法国糖原累积病 Ia 患者（GSD1A; 232200）中进行了研究（1996）发现了 G6PC 基因中 D38V 错义突变的复合杂合性。这是由于外显子 1 中核苷酸 192 的 A 到 T 颠换所致。预计该突变会将第一个预测跨膜结构域中间的酸性氨基酸（天冬氨酸）变为非极性疏水氨基酸（缬氨酸）。

.0007 糖原贮积病 Ia
G6PC、TRP77ARG

Chevalier-Porst 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的法国患者中进行了研究（1996）发现 G6PC 基因中 W77R 错义突变存在复合杂合性。该突变将非极性疏水氨基酸（色氨酸）改变为碱性氨基酸（精氨酸）。氨基酸取代是由外显子 1 中核苷酸 308 的 T 到 C 转变引起的。

.0008 糖原贮积症 Ia
G6PC、IVS1DS、AG、+4

Chevalier-Porst 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的法国患者中进行了研究（1996）在 G6PC 基因内含子 1 的 5 素供体剪接位点的 +4 位置发现了 A 到 G 的转变。该患者是该突变和 G188R 突变（613742.0012）的复合杂合子。

.0009 糖原贮积症 Ia
G6PC、GLU110LYS

Chevalier-Porst 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的法国患者中进行了研究（1996）在 G6PC 基因的外显子 2 中的核苷酸 407 处发现了 G 到 A 的转变，导致 G6PC 基因中出现 E110K 错义突变。该突变将酸性氨基酸（谷氨酸）变为碱性氨基酸（赖氨酸）。该突变以复合杂合状态存在。

.0010 糖原贮积病 Ia
G6PC、ALA124THR

Chevalier-Porst 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的法国患者中进行了研究（1996）在 G6PC 基因外显子 3 的核苷酸 449 处发现了 G 到 A 的转变，它将非极性氨基酸（丙氨酸 124）改变为极性氨基酸（苏氨酸）。该突变遗传自母亲，与 2 位患有 GSD Ia 的同胞的 Q347X 突变（613742.0004）相关。

.0011 糖原贮积症 Ia
G6PC、GLY184GLU

Chevalier-Porst 等人在一名患有糖原贮积病 Ia（GSD1A; 232200）的法国患者中进行了研究（1996）在 G6PC 基因的核苷酸 630 处发现了 G 到 A 的转变，将非极性疏水氨基酸（甘氨酸 184）改变为酸性氨基酸（谷氨酸）。G184E 突变位于该酶的推定胞质结构域中。该突变以纯合状态存在于一个没有已知近亲关系的家庭中。

.0012 糖原贮积病 Ia
G6PC、GLY188ARG

Chevalier-Porst 等人在 3 名无关的法国糖原累积病 Ia 患者（GSD1A; 232200）中进行了研究（1996）发现 G6PC 基因第 641 位核苷酸上的 G 到 C 颠换存在复合杂合性，导致非极性疏水性氨基酸（甘氨酸 188）变为碱性氨基酸（精氨酸）。该突变与 G184E（613742.0011）一样，位于酶的假定细胞质结构域中。

韦斯顿等人（2000）发现一名 5 个月大的女孩患有低血糖、肝肿大和乳酸血症，被诊断为 GSD Ia。她还出现了中性粒细胞减少症、中性粒细胞功能障碍和 GSD Ib 特征的反复感染，但被发现为 G6PC 基因的 G188R 突变纯合子。未发现 G6PC 易位酶基因发生突变。韦斯顿等人（2000）随后鉴定了该先证者的一名同胞和两名具有相似基因型-表型特征的无关患者。他们的结论是，G6PC 基因纯合 G188R 突变患者中性粒细胞异常的异常关联支持了修改后的转位酶/催化单元模型。

.0013 糖原贮积病 Ia
G6PC、ILE341ASP

Lee 等人在 2 名患有糖原贮积病 Ia 的同胞中（GSD1A; 232200）（1996）发现了 G6PC 基因外显子 2（613742.0002）中 R83C 取代和外显子 5 中 ile341 至 asp 取代的复合杂合性。核苷酸取代是外显子 2 中碱基位置 327 处的 G-to-A 转换和外显子 5 中碱基位置 1101 处的 T-to-A 颠换。父亲是外显子 2 突变的杂合子，母亲是外显子 5 突变的杂合子。

.0014 糖原贮积症 Ia
G6PC、VAL166GLY

Parvari 等人在以色列 2 名患有糖原累积病 Ia（GSD1A; 232200）的穆斯林阿拉伯患者中进行了研究（1997）鉴定出 G6PC 基因中的纯合 576T-G 颠换，导致 val166-to-gly（V166G）错义突变。