具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶，12； ADAMTS12

HGNC 批准的基因符号：ADAMTS12

细胞遗传学位置：5p13.3-p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:33,523,535-33,891,990（来自 NCBI）

▼ 说明

ADAMTS12 是分泌型锌金属蛋白酶 ADAMTS 大家族的成员。有关 ADAMTS 基因家族的一般描述，请参见 ADAMTS1（605174）。

▼ 克隆与表达

萨默维尔等人（2004） 报道，1,589 个氨基酸的人 ADAMTS12 蛋白含有一个 N 末端信号肽，随后是一个前结构域、一个具有保守的锌结合活性位点的催化结构域、一个解整合素（参见 601533）样结构域、一个血小板反应蛋白（参见 188060）I 型重复序列、一个富含半胱氨酸的结构域、一个间隔结构域、另外 3 个 TSR、一个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域。粘蛋白（参见 158340）结构域、另外 4 个 TSR 以及 C 端蛋白酶和腔隙蛋白（PLAC） 结构域。此外，ADAMTS12 在其前结构域中具有多个前蛋白转化酶加工位点、多个 N-糖基化位点、TSR1 中的肝素结合基序、TSR2 中的 CD36（173510） 结合基序以及粘蛋白结构域中的 2 个假定的糖胺聚糖（GAG） 附着位点。ADAMTS12 和全长 ADAMTS7（605009） 共享 42。

Beristain 等人使用半定量 PCR、Southern blot 和 Western blot 分析（2011） 表明，人类 ADAMTS12 在妊娠早期胎盘和绒毛外细胞滋养层（EVT） 中的表达显着高于 JEG-3 绒毛膜癌细胞。

▼ 基因结构

萨默维尔等人（2004） 报道 ADAMTS12 基因有 24 个编码外显子，跨度 372 kb。

▼ 测绘

萨默维尔等人（2004） 报道 ADAMTS12 基因定位于染色体 5q35。

▼ 基因功能

白等人（2009） 发现小鼠 C3H10T1/2 胚胎间充质干细胞中人 ADAMTS12 的表达以依赖于 ADAMTS12 酶活性的方式抑制软骨细胞分化。转染的 HEK293-EBNA 细胞中的突变分析表明 ADAMTS12 的非催化辅助结构域参与 ADAMTS12 酶活性的调节。特别是，ADAMTS12 的 C 端 4 血小板反应蛋白基序对于抑制软骨细胞分化非常重要。C3H10T1/2 细胞和软骨祖细胞 ATDC5 细胞的 RT-PCR 分析表明，ADAMTS12 是晚期软骨形成中的 PTHRP（PTHLH; 168470） 诱导基因。此外，Pthrp -/- 小鼠表现出 Adamts12 表达减少，软骨细胞增殖区域减少，肥大分化加速。

Beristain 等人使用定量竞争性 PCR 分析（2011） 表明细胞因子 TGFB1（190180） 和 IL1B（147720） 以时间和剂量依赖性方式调节原代 EVT 培养物中 ADAMTS12 的表达。ADAMTS12 表达的沉默降低了 EVT 的侵袭能力，而 ADAMTS12 的外源表达则增加了 JEG-3 细胞的侵袭能力。作者使用蛋白酶死亡的 ADAMTS12 突变体表明，外源 ADAMTS12 通过以孤立于内源 ADAMTS12 蛋白水解活性的方式促进细胞-细胞外基质粘附，从而诱导 JEG-3 细胞侵袭。进一步分析表明，ADAMTS12 通过控制整合素 α-V（ITGAV; 173470）-β-3（ITGB3; 173470） 异二聚体的表达和功能来介导细胞侵袭。

▼ 动物模型

蒙卡达-帕索斯等人（2012） 发现与野生型小鼠相比，Adamts12 -/- 小鼠的炎症增加，并且更容易患结肠炎、胰腺炎和败血症。对 Adamts12 -/- 结肠溃疡区域的检查显示，中性粒细胞积聚产生了促炎环境。微阵列分析显示 Adamts12 -/- 小鼠中几种炎症标志物的表达升高。在野生型小鼠中，Adamts12 在腹膜中性粒细胞中表达，并诱导其凋亡以解决炎症，但在 Adamts12 -/- 小鼠中，中性粒细胞凋亡明显减少。

▼ 历史

卡尔等人的文章（2001） 描述 ADAMTS12 的克隆、表达和作图的文章因有关图 5 中数据的问题而应期刊编辑的要求被撤回。该图的原始数据不可用。