钾通道，电压门控，H 子族，成员 1； KCNH1

Kv10.1
ETHER-A-GO-GO，果蝇，同源物；EAG

HGNC 批准的基因符号：KCNH1

细胞遗传学定位：1q32.2 基因组坐标（GRCh38）：1:210,678,314-211,134,148（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNH1 基因编码电压门控钾通道 EAG 亚家族的高度保守成员，主要在成人中枢神经系统中表达（Simons 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

果蝇 ether-a-go-go（eag）基因编码一种独特类型的电压激活钾通道。Warmke 和 Ganetzky（1994）分离了编码小鼠 eag 和人类 eag 相关蛋白（HERG; 152427）的 cDNA。为了阐明在人类成肌细胞分化开始时激活的非失活延迟整流钾通道 K（NI）的分子性质，Occhiodoro 等人（1998）使用基于大鼠和小鼠 eag 中相同但 HERG 中不同的区域的引物进行 RT-PCR 来区分成肌细胞 mRNA。他们使用所得的 PCR 产物来筛选分化的成肌细胞文库，并回收了与整个人类 EAG 编码区相对应的 cDNA。预测的 962 个氨基酸蛋白质分别与大鼠和小鼠 eag 具有 97% 和 94% 的同一性。EAG 蛋白包含 eag 超家族成员的结构特征：具有 6 个跨膜片段（S1-S6）的中央疏水核心，两侧是长假定的细胞质 N 和 C 末端，跨膜片段 S5 和 S6 之间的假定孔区域，以及 S6 下游的高度保守的假定环核苷酸结合域。Northern 印迹分析表明，EAG 在培养的肌原细胞和成人大脑中以大约 9 kb 的 mRNA 形式表达。在成人骨骼肌中未检测到表达，表明该组织中 EAG 转录本的表达太低而无法检测到，或者 EAG 在肌肉发育过程中短暂表达。未分化成肌细胞中 EAG 的表达产生的电流与 K（NI）产生的电流非常相似。奥基奥多罗等人。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交组的分析，Occhiodoro 等人（1998）将 KCNH1 基因定位到 1q32-q41。

▼ 生化特征

晶体结构

海廷等人（2013）展示了小鼠 Eag1（Kcnh1）通道的 eag 结构域-CNBHD（环核苷酸结合同源结构域）复合物的 2 埃分辨率晶体结构。它显示出eag结构域和CNBHD之间广泛的相互作用，表明eag结构域的调节机制主要涉及CNBHD。值得注意的是，该结构表明，除了 EAG 通道中与癌症相关的突变之外，在人类 ERG（152427）的同源位置产生 LQT2（613688）的许多突变也定位于 eag 结构域-CNBHD 界面。

冷冻电子显微镜

Whicher 和 MacKinnon（2016）以 3.78 埃的分辨率确定了与通道抑制剂钙调蛋白（114180）结合的哺乳动物 K（v）10.1（Eag1）的单粒子冷冻电子显微镜结构。与之前的 K（v）结构不同，Eag1 的 S4-S5 连接子是一个 5 残基环，并且跨膜片段不是结构域交换的，这表明电压依赖性门控的替代机制。

▼ 分子遗传学

坦普尔-巴雷策综合征

Simons 等人在 6 名无关的 Temple-Baraitser 综合征（TMBTS; 611816）患者中进行了研究（2015）在 KCNH1 基因（603305.0001-603305.0004）中鉴定出 4 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的。两名患者的母亲患有癫痫症，但没有其他疾病特征，并且每人都被发现携带镶嵌状态的突变，这表明低水平的突变负荷可能导致癫痫。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变都会导致激活阈值降低和失活延迟，这与功能获得一致。西蒙斯等人（2015）指出 KCNH1 基因主要在中枢神经系统中表达，并被认为参与神经元活动和细胞增殖。

齐默尔曼-拉班德综合症 1

Kortum 等人通过对 3 名具有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1; 135500）核心特征的无关患者进行全外显子组测序（2015）鉴定了 KCNH1 基因（603305.0005-603305.0007）中从头错义突变的杂合性。对另外 19 名表现出与 ZLS 一致的临床特征的患者进行 KCNH1 基因测序，发现另外 3 名患者存在错义突变（603305.0005、603305.0008 和 603305.0009）。这些突变均涉及高度保守的残基，在未受影响的亲本或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现。

▼ 动物模型

Ufartes 等人使用缺乏电压传感器和孔区域的小鼠 Kv10.1 构建体（2013）培育了一系列缺乏功能性 Kv10.1 的小鼠。Kv10.1 -/- 小鼠的发育、大脑形态、生育力以及大多数行为和电生理测量均正常。然而，与对照组相比，他们表现出轻度的多动症和更持久的氟哌啶醇诱发的僵直症。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 寺庙巴莱茨综合症
KCNH1，ILE494VAL

Simons 等人在 3 名无关的 Temple-Baraitser 综合征（TMBTS; 611816）患者中（2015）在 KCNH1 基因的外显子 8 中发现了一个从头杂合的 c.1480A-G 转换，导致 S6 跨膜螺旋中高度保守的残基（通道孔的中心组成部分）发生 ile494 到 val（I494V）的取代。通过全外显子组测序发现的突变不存在于 dbSNP（版本 141）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 100 个患有神经系统疾病的家庭三人组的内部对照外显子组数据集中。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致激活阈值降低并延迟失活，这与功能获得一致。其中一名患者是 Jacquinet 等人之前报道的一名中国女孩（2010），另一个是 Yesil 等人之前报道过的土耳其男孩（2014），第三个是西班牙裔女孩。

.0002 寺庙巴莱茨综合症
KCNH1，LEU489PHE

Simons 等人在患有 Temple-Baraitser 综合征（TMBTS; 611816）的患者中（2015）在 KCNH1 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 c.1465C-T 转换，导致 S6 跨膜螺旋中高度保守的残基处 leu489 到 phe（L489F）取代，该螺旋是通道孔的中心组成部分。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP（版本 141）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，或在 100 个患有神经系统疾病的儿童家庭三人组的内部对照外显子组数据集中不存在。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致激活阈值降低并延迟失活，这与功能获得一致。患者的母亲，患有癫痫但没有其他疾病特征的患者被发现携带马赛克状态的突变（外周血 DNA 读数的 13.6%）。这些发现表明，这种突变负荷的低水平导致了母亲的癫痫表型。

.0003 寺庙巴莱茨综合症
KCNH1，GLN503ARG

Gabbett 等人之前报道过一名患有 Temple-Baraitser 综合征（TMBTS；611816）的澳大利亚女孩（2008），西蒙斯等人（2015）在 KCNH1 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 c.1508A-G 转变，导致 S6 跨膜螺旋中高度保守的残基处发生 gln503 到 arg（Q503R）的取代，而 S6 跨膜螺旋是通道孔的中心组成部分。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP（版本 141）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，或在 100 个患有神经系统疾病的儿童家庭三人组的内部对照外显子组数据集中不存在。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致激活阈值降低并延迟失活，这与功能获得一致。该患者的母亲患有癫痫症，但没有其他疾病特征，被发现携带马赛克状态的突变（血液、成纤维细胞和唾液样本读数的 3.4-4.7%）。这些发现表明，这种突变负荷的低水平导致了母亲的癫痫表型。

.0004 寺庙巴莱茨综合症
KCNH1，LYS217ASN

Jacquinet 等人先前报道，一名女孩的父母是无关的阿尔及利亚人，患有 Temple-Baraitser 综合征（TMBTS；611816）（2010），西蒙斯等人（2015）在 KCNH1 基因的外显子 6 中发现了从头杂合的 c.651G-C 颠换，导致 N 端胞质结构域和 S1 跨膜螺旋之间边界附近高度保守的残基处发生 lys217 到 asn（K217N）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 dbSNP（版本 141）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中，或在 100 个患有神经系统疾病的儿童家庭三人组的内部对照外显子组数据集中不存在。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致激活阈值降低和延迟失活，

.0005 齐默曼-拉班综合征 1
KCNH1，ILE467VAL

Kortum 等人在一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1; 135500）的 12.75 岁德国女孩（患者 1）和一名 4.5 岁印度女孩（患者 6）中进行了研究（2015）鉴定了 KCNH1 基因中从头 c.1399A-G 转变（c.1399A-G, NM_002238.3）的杂合性，导致 S6 片段中高度保守的残基处发生 ile467-to-val（I467V）取代（每个短转录本/亚型 2 的名称）。在来自任一家庭的未受影响的父母或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现该突变。CHO 细胞中的膜片钳研究表明，与野生型相比，I467V 突变体的通道激活加速，失活更慢，表明具有功能获得效应。

.0006 齐默曼-拉班综合征 1
KCNH1，GLY469ARG

Kortum 等人对一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1; 135500）的 12 岁意大利女孩（患者 4）进行了研究（2015）鉴定了 KCNH1 基因中从头 c.1405G-A 转变（c.1405G-A, NM_002238.3）的杂合性，导致 S6 片段中高度保守的残基处发生 gly469 到 arg（G469R）取代（根据短转录物/亚型 2 指定）。在她未受影响的父母或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现该突变。CHO 细胞中的膜片钳研究表明，G469R 突变体对野生型通道具有显着作用，异四聚体通道在去极化电位下 K+ 电导降低，但在负电位下电导明显，这与功能获得效应一致。

.0007 齐默曼-拉班综合征 1
KCNH1，LEU352VAL

Castori 等人之前研究过一名患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1; 135500）的 7 岁意大利男孩（患者 5）（2013），科图姆等人（2015）鉴定了 KCNH1 基因中从头 c.1054C-G 颠换（c.1054C-G, NM_002238.3）的杂合性，导致 S5 片段中高度保守的残基处 leu352-to-val（L352V）取代（每个短转录本/亚型 2 的名称）。在他未受影响的父母或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现该突变。CHO 细胞中的膜片钳研究表明，与野生型相比，L352V 突变体的通道激活加速，失活更慢，表明具有功能获得效应。

.0008 齐默曼-拉班综合征 1
KCNH1，GLY348ARG

一名 19 岁澳大利亚女性（患者 3）患有 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1; 135500），最初由 Abo-Dalo 等人报道（2008）作为患者 7，Kortum 等人（2015）鉴定了 KCNH1 基因中从头 c.1042G-A 转变（c.1042G-A, NM_002238.3）的杂合性，导致 S6 片段中高度保守的残基处发生 gly348 到 arg（G348R）取代（根据短转录物/亚型 2 指定）。在她未受影响的父母或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现该突变。CHO 细胞中的膜片钳研究表明，与野生型相比，G348R 突变体的通道激活加速，失活更慢，表明具有功能获得效应。

.0009 齐默曼-拉班综合征 1
KCNH1、SER325TYR 和 VAL356LEU

一名 21 岁的德国和英国血统澳大利亚男子（患者 2）表现出 Zimmermann-Laband 综合征（ZLS1；135500）的特征，最初由 Abo-Dalo 等人报道（2008）作为第 9 号患者，Kortum 等人（2015）鉴定了 KCNH1 基因中 2 个从头颠换的杂合性：c.974C-A（c.974C-A, NM_002238.3）和 c.1066G-C（c.1066G-C, NM_002238.3），导致 ser325-to-tyr（S325Y）和 val356-to-leu（ V356L）分别在电压感应 S4 螺旋和 S5 片段中高度保守的残基处进行替换（每个短转录物/亚型 2 的名称）。单倍型分析表明，这 2 个变体以顺式形式存在。在他未受影响的父母或 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均未发现这些突变。