肌病、乳酸中毒和铁粒细胞性贫血 1； MLASA1

线粒体肌病和铁粒幼细胞贫血

有证据表明肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血 1（MLASA1）是由染色体 12q24 上的 PUS1 基因（608109）纯合突变引起的。

▼ 说明

肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血（MLASA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性氧化磷酸化疾病，专门针对骨骼肌和骨髓（Bykhovskaya 等，2004）。

肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血的遗传异质性

MLASA2（613561）是由染色体 12p11 上的 YARS2 基因（610957）突变引起的。MLASA3（500011）是由线粒体编码的 MTATP6 基因（516060）的异质突变引起的。

▼ 临床特征

Rawles 和 Weller（1974）报道了 2 名兄弟患有肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血并伴有环状铁粒幼细胞。两兄弟都报告说从童年开始就有运动不耐症。第一次研究是在 19 岁时，因为用力时呼吸困难和脚踝水肿。高心输出量是唯一的发现；心导管检查排除了心脏疾病。对其中一位兄弟的肌肉进行电子显微镜观察，发现线粒体中有类晶质包涵体。男孩的无症状父亲患有慢性乳酸性酸中毒。

在表亲父母的 6 个后代中，Inbal 等人（1995）发现一对兄妹患有一种看似“新”的综合征，其特征为肌病、铁粒幼细胞性贫血、乳酸性酸中毒、智力低下、小头畸形、高腭、高人中、双颌畸形和小颌畸形。患者的肌肉线粒体含有非常低水平的细胞色素 a、b 和 c。在电子显微镜下观察到骨髓成红细胞线粒体内铁的沉积。在肌肉电子显微镜下还可以看到不规则且增大的线粒体，具有旁晶内含物。然而，对受影响同胞的 DNA 检查显示，线粒体 DNA 没有缺失，也没有线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒、

Casas 和 Fischel-Ghodsian（2004）在一个居住在美国的伊朗犹太家庭中描述了这种疾病，该家庭有 4 名受影响者。标志性特征包括儿童时期进行性运动不耐受、青春期左右出现铁粒幼细胞贫血、基础乳酸血症和线粒体肌病。2 对受影响的同胞、未受影响的父母、1 名未受影响的同胞以及父母近亲的存在表明常染色体隐性遗传。

梅托季耶夫等人（2015）报道了一名 26 岁的土耳其女性患有长期 MLASA1。她在 1 岁时被诊断患有输血依赖性先天性铁粒幼细胞贫血，骨髓穿刺显示红细胞生成障碍。她发育迟缓，肌肉体积减少，但没有严重的肌肉无力或下垂。她需要接受特殊教育，但在其他方面却是一个友善、外向的青少年和年轻人。作为一个年轻的成年人，她患有小头畸形（-3 SD）、轻度智力障碍和中度肌肉无力，并伴有长距离步行障碍。血浆乳酸始终保持正常，并且没有心脏受累。骨骼肌活检显示一些参差不齐的红色纤维以及线粒体呼吸链复合物 I 和 IV 的严重缺乏。对培养的皮肤成纤维细胞的研究表明，线粒体复合物 I 的组装存在质量异常。Metodiev 等人（2015）强调了该患者异常长的生存期。

▼ 遗传

Inbal 等人报告的 MLASA 在家庭中的遗传模式（1995）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

卡萨斯等人（2004）在 Casas 和 Fischel-Ghodsian（2004）家族以及 Inbal 等在以色列报道的家族中应用了连锁分析和纯合性测试（1995），两者均源自同一个伊朗城镇，并在 12q24.33 内定位了 1.2 Mb 的候选区域。

▼ 分子遗传学

通过对 Casas 等人定义的 12q24.33 MLASA 候选区域中 6 个已知基因中每一个的序列分析（2004），以及在骨髓或肌肉中表达的 4 个假定基因，Bykhovskaya 等人（2004）在来自 Inbal 等人描述的家族的所有 MLASA 患者中，在编码假尿苷合酶-1（608109.0001）的 PUS1 基因中发现了纯合错义突变（1995）以及卡萨斯和菲舍尔-戈兹安（2004）。氨基酸变化影响高度保守的残基，并且似乎位于蛋白质的催化中心。

MLASA 的 2 名意大利兄弟，由第六表亲父母出生，费尔南德斯-维扎拉（Fernandez-Vizarra）等人（2007）鉴定了 PUS1 基因中无义突变的纯合性（E220X; 608109.0002）。两兄弟的血液学和神经学表现明显不同：哥哥患有非常严重的线粒体肌病，伴有肌肉萎缩，严重的铁粒幼细胞贫血需要多次输血，并且由于生长激素完全缺乏而导致严重的生长迟缓，但精神运动发育正常，智力高于正常水平。12岁时，他因呼吸衰竭去世。弟弟13岁时还活着，他的神经肌肉综合征要轻得多，没有肌肉萎缩，铁粒幼细胞贫血不需要输血；然而，

Metodiev 等人发现，一名 26 岁女性，父母是土耳其近亲，患有迁延性 MLASA1（2015）鉴定出 PUS1 基因中的纯合错义突变（R295W; 608109.0003）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

▼ 发病机制

巴顿等人（2005）从具有 R116W 突变的 MLASA 患者、其父母、未受影响的同胞和对照的淋巴母细胞系中分离出总 RNA。他们发现，来自 MLASA 患者的线粒体和细胞质 tRNA 在通常由 PUS1 修饰的位点上缺乏修饰，而来自对照、未受影响的同胞或父母的 tRNA 在这些位置上都有假尿苷。免疫组织化学染色显示PUS1蛋白在细胞核、细胞质和线粒体中的分布，并且患者和未受影响的家庭成员之间没有差异。巴顿等人（2005）得出结论，MLASA 与特定位点 tRNA 假尿苷化缺失或大大减少有关。