SEH1 样蛋白； SEH1L

SEH1，酵母，同源物；SEH1
SEC13 样蛋白；SEC13L

HGNC 批准的基因符号：SEH1L

细胞遗传学位置：18p11.21 基因组坐标（GRCh38）：18:12,948,011-12,987,536（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞质和细胞核之间大分子的双向转移通过嵌入核膜中的核孔复合物（NPC）进行。NPC 由子复合体组成，SEH1L 是此类子复合体 NUP107（607617）-NUP160（607614）的一部分（Loiodice 等，2004）。

▼ 克隆与表达

通过蛋白质组分析和质谱分析，Cronshaw 等人（2002）鉴定了 94 种与从大鼠肝核中纯化的 NPC 相关的蛋白质。Seh1l（他们称为 Sec13l 和 Seh1）非常丰富，每个 NPC 有 16 到 32 个副本。通过数据库分析，Cronshaw 等人（2002）鉴定了人 SEH1L 的推导氨基酸序列，其中包含 WD 重复序列，计算分子量为 40 kD。SEH1L 与酵母 Seh1 具有 34% 的氨基酸同一性，与酵母 Sec13（600152）具有 30% 的氨基酸同一性。HeLa 细胞中瞬时转染荧光标记的 SEH1L 导致核孔蛋白典型的点状边缘定位。

▼ 基因功能

洛伊迪采等人（2004）发现 SEH1L 与 Nup107-160 复合体在生物化学上松散相关。RNA 干扰导致的 SEH1L 耗竭导致与该复合物其他成分的敲低类似的表型，包括一些核孔蛋白从核膜上离域。Nup107-160 复合体的所有成分（包括 SEH1L）在有丝分裂过程中从前期到后期均以动粒为目标。

祖科洛等人（2007）指出 NUP107-NUP160 核孔蛋白亚复合物包含 NUP133（607613）、NUP96（601021）、NUP85（170285）、NUP43（608141）、NUP37（609264）、SEC13 和 SEH1。NUP107-NUP160 子复合体在间期期间稳定地结合在 NPC 的两面上，并且整个子复合体在有丝分裂期间被招募到染色质。在前期，甚至在核膜破裂之前，部分子复合物就定位于着丝粒。祖科洛等人（2007）发现 NUP107-NUP160 复合物向着丝粒的募集主要取决于 NDC80 复合物（参见 607272）和 CENPF（600236）。NUP107-NUP160 复合物的 SEH1 亚基对于将该复合物靶向着丝粒至关重要。几个 NUP107-NUP160 亚基或单独 SEH1 的共同缺失导致动粒无法建立适当的微管附着，从而诱导检查点依赖性有丝分裂延迟。有丝分裂 Ran-GTP 效应子 CRM1（XPO1; 602559）及其结合伴侣 RANGAP1（602362）-RANBP2（601181）复合物在着丝粒中耗尽 NUP107-NUP160 复合物后发生错误定位。

巴-佩莱德等人（2013）确定八聚体 GATOR（针对 RAG 的 GTP 酶激活蛋白（GAP）活性）复合物是向 mTORC1 发出氨基酸充足信号的途径的关键调节因子（参见 601231）。GATOR 由 2 个子复合体 GATOR1 和 GATOR2 组成。抑制 GATOR1 亚基 DEPDC5（614191）、NPRL2（607072）和 NPRL3（600928）使 mTORC1 信号传导对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，抑制 GATOR2 亚基 MIOS（615359）、WDR24（620307）、WDR59（617418）、SEH1L 和 SEC13 会抑制 mTORC1 信号传导，并且上位性分析表明 GATOR2 负向调节 DEPDC5。GATOR1 对 RAGA（612194）和 RAGB（300725）具有 GAP 活性，其成分在人类癌症中发生突变。在 GATOR1 失活突变的癌细胞中，mTORC1 过度活跃并且对氨基酸饥饿不敏感，这些细胞对雷帕霉素（一种 mTORC1 抑制剂）高度敏感。因此，Bar-Peled 等人（2013）得出的结论是，他们已经确定了 RAG GTPases 的一个关键负调节因子，并揭示了与其他 mTORC1 调节因子一样，RAG 功能在癌症中可能会失调。

▼ 生化特征

在酿酒酵母中，Nup85 和 Seh1 构成七聚体 Nup84（NUP107）复合物中的一个模块。布罗霍恩等人（2008）以 3.5 埃的分辨率确定了酿酒酵母 Nup85 残基 1 至 564（共 744 个）和完整 Seh1 的复合体的结构。结构、生化和遗传分析将 Nup84 复合体定位在 2 个外围核孔复合体环中。布罗霍恩等人（2008）建立了一个保守的三联元件，即祖先外壳元件 ACE1，它在几种核孔蛋白和囊泡外壳蛋白中重复出现，提供了共同祖先共同进化的结构证据。他们在与囊泡外壳的比较的基础上确定了定义 Nup84 复合体组织的相互作用，并通过诱变确认了位点。布罗霍恩等人（2008）提出核孔复合支架，

Valenstein 等人使用冷冻电子显微镜（2022）以 3.7 埃的整体分辨率确定了人类 GATOR2 复合物的结构。GATOR2 采用了由 2 个 WDR24-SEH1L、4 个 MIOS-SEH1L 和 2 个 WDR59-SEC13 异二聚体构建的 2 倍旋转对称笼状结构，这些异二聚体组装在一起形成具有突出的 WD40 β 螺旋桨对的八角形支架。核心亚基 WDR24、MIOS 和 WDR59 均具有由锌指和 RING 结构域组成的 C 端结构域（CTD），并且它们具有相似的折叠。与它们在 GATOR2 组装中的关键作用一致，WDR24、MIOS 和 WDR59 都是 mTORC1 感知氨基酸可用性所必需的。6 叶片 β 螺旋桨蛋白 SEH1L 和 SEC13 分别通过 WDR24 或 MIOS 和 WDR59 的 β 叶片捐赠整合到 GATOR2 支架中。GATOR2 的表面充满了散布的亲脂斑块。GATOR2总共包含8对β-螺旋桨，其中包括4对由MIOS和SEH1L β-螺旋桨二聚体组成的中心对。MIOS 与 WDR24 和 WDR59 相互作用，通过其 CTD 形成异二聚体：MIOS 和 WDR24 的 C 末端之间有 2 个，MIOS 和 WDR59 的 CTD 之间有 2 个，从而将 4 个 MIOS 连接到 2 个 WDR24 和 2 个 WDR59。尽管存在多个RING结构域，但GATOR2结构表明其不具有E3泛素连接酶活性，这一点通过随后的生化分析得到证实。SEH1L 和 SEC13 的 α-螺线管连接使 GATOR2 复合体环化以完成支架。GATOR2 复合物使用 β 螺旋桨与氨基酸传感器结合，并使用 GATOR1 来调节 mTORC1。具体来说，

▼ 测绘

Hartz（2005）根据 SEH1L 序列（GenBank AF136976）与基因组序列的比对，将 SEH1L 基因定位到染色体 18p11.21。