智力发育障碍，X连锁，综合症，HOUGE型； MRXSHG

精神发育迟滞，X 连锁，综合症，HOUGE 型

有证据表明 Houge 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSHG）是由染色体 Xp22 上的 CNKSR2 基因（300724）的半合子或杂合子突变引起。

▼ 说明

Houge型X连锁综合征性智力发育障碍（MRXSHG）的特点是发育迟缓、智力障碍、言语和语言发育迟缓以及早发性癫痫发作。脑电图倾向于显示连续的棘波活动或中央颞区棘波。有些患者的癫痫发作可能会在青春期得到缓解。女性携带者可能会受到轻微影响（Damiano 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

瓦格斯等人（2014）报道了 3 名成年法国兄弟患有精神运动发育迟缓、癫痫发作仅限于儿童期、言语缺失或严重受限。三兄弟都有注意力问题，据报道童年时过度活跃，但成年后却很平静。他们严重残疾并被送入收容机构。10 岁时，所有患者均未服用药物而没有癫痫发作。脑电图研究未见报道。其中一名男子的脑部影像显示有轻度皮质萎缩。据报道，一位叔叔也受到了类似的影响。

达米亚诺等人（2017）报道了一个德系犹太血统家庭具有不同的 MRXSHG 表现。受影响最严重的 18 岁男性先证者在儿童早期出现发育和语言迟缓，并在 3.5 岁时出现癫痫发作。即使在睡眠期间，脑电图也显示出持续的双侧中央颞叶或额叶棘波活动。4岁时，他表现出行为、认知和语言恶化，并出现失语症。他还患有注意力缺陷、多动症和神经精神恶化，并于 12 岁时被送进收容机构。他的兄弟也在 3.5 岁时因发育和语言发育迟缓而出现癫痫发作。脑电图和行为异常与他的兄弟相似，尽管他受到的影响较轻并且能够上学。他需要持续服用抗癫痫药物。他们的妹妹有轻度运动和语言发育迟缓，并在 6 岁时出现癫痫发作；脑电图显示中央颞区尖峰。16 岁时，她在没有药物治疗的情况下没有癫痫发作，并且有轻微的学习困难。患者母亲有热惊厥病史，无语言或智力障碍。据报道，他们的舅舅在 3.5 岁时出现难治性癫痫发作，并出现语言和运动发育迟缓、智力障碍和自闭症。随着时间的推移，他的癫痫症逐渐减轻，到 10 岁时，他的癫痫症不再需要药物治疗。患者母亲有热惊厥病史，无语言或智力障碍。据报道，他们的舅舅在 3.5 岁时出现难治性癫痫发作，并出现语言和运动发育迟缓、智力障碍和自闭症。随着时间的推移，他的癫痫症逐渐减轻，到 10 岁时，他的癫痫症不再需要药物治疗。患者母亲有热惊厥病史，无语言或智力障碍。据报道，他们的舅舅在 3.5 岁时出现难治性癫痫发作，并出现语言和运动发育迟缓、智力障碍和自闭症。随着时间的推移，他的癫痫症逐渐减轻，到 10 岁时，他的癫痫症不再需要药物治疗。

▼ 细胞遗传学

Houge 等人在一名 5 岁挪威裔男孩中进行了研究，该男孩患有精神运动发育迟缓、语言能力差、边缘性小头畸形、失神发作得到良好控制以及注意力缺陷多动障碍（2012）通过拷贝数分析发现了染色体 Xp22.12 的半合子 234-kb 缺失。母系遗传的缺失去除了 CNKSR2 基因 21 个外显子中最初的 15 个，表明功能丧失。母亲体内的缺失是从头开始的。瓦格斯等人（2014）指出，Houge 等人报告的患者（2012）证明了 7 岁时睡眠期间脑电图上出现连续的尖慢波（CSWS）。他有严重的智力障碍、注意力不集中、冲动。

瓦格斯等人（2014）报告了 2 组分别具有加拿大和法国血统的兄弟，他们患有与影响 CNKSR2 基因的 2 个半合子缺失（1.17 Mb 和 0.51 Mb）相关的智力低下和癫痫发作。这 4 名儿童从婴儿期起精神运动发育迟缓，在 20 至 27 个月大时学会行走，并患有语言表达受限和注意力缺陷多动障碍。加拿大的 2 名兄弟在 2 岁时出现癫痫发作，脑电图显示慢波睡眠（CSWS）期间持续出现尖波放电；两名患者在癫痫发作后言语能力均恶化。法国 2 兄弟中的一位患有婴儿癫痫发作，但没有 CSWS；他的兄弟没有癫痫发作。这些缺失在两个家族中都是母系遗传的。其中一位母亲在童年时期有轻微的学习困难，但成年后智力功能正常。瓦格斯等人（2014）指出 CNKSR2 在中枢神经系统神经元的突触后密度处发挥作用。

通过染色体微阵列分析，Aypar 等人（2015）在一名患有非综合征性 X 连锁智力低下的 7 岁男孩中发现了涉及 CNKSR2 基因的染色体 Xp22.12 的半合子 342 kb 缺失。这种缺失遗传自他未受影响的母亲。患者精神运动发育迟缓、言语严重受损、平衡困难、顽固性局灶性癫痫发作且脑电图严重异常。脑部核磁共振检查正常。

▼ 遗传

Vaags 等人报告的 MRXSHG 在法国家庭中的遗传模式（2014）与 X 连锁隐性遗传一致。

Damiano 等人报道的 MRXSHG 在家族中的遗传模式（2017）与 X 连锁遗传一致，女性携带者与受影响的男性相比表现出更轻微的缺陷。

▼ 分子遗传学

在 3 名患有 MRXSHG 的成年法国兄弟中，Vaags 等人（2014）在 CNKSR2 基因（300724.0001）中发现了一个半合移码突变。该突变是通过 X 染色体的外显子组测序发现的。没有对该变体进行功能研究。未受影响的母亲也携带这种突变，据报道，一位叔叔也受到了影响，但无法获得 DNA。Hu 等人描述了同一家族（P180）（2016）在一项大型研究中，对 405 名患有 X 连锁智力障碍的先证者进行了 X 染色体外显子组测序。

达米亚诺（Damiano）等人有 MRXSHG 的 2 个兄弟和一个阿什肯纳兹犹太血统姐妹（2017）鉴定了 CNKSR2 基因中的半合子或杂合子截短突变（R712X; 300724.0002）。该突变是通过对 CNKSR2 基因进行直接测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。患者的母亲也携带该突变，有热性惊厥病史。

▼ 动物模型

胡等人（2016）发现，与对照组相比，小鼠原代海马神经元中 Cnksr2 基因的缺失导致树突分支数量严重减少，由于末端树突分支丢失而导致树突复杂性丧失，并且每个神经元的神经突总长度减少。这些缺陷可以通过表达野生型蛋白来弥补。