2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症

2-甲基丁酰甘氨酸尿
短/支链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；SBCADD

短/支链酰基辅酶 A 脱氢酶缺陷（SBCADD）是由染色体 10q26 上编码短/支链酰基辅酶 A 脱氢酶（ACADSB; 600301）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症是一种异亮氨酸降解受损的常染色体隐性代谢性疾病。它通常通过新生儿筛查来确定，并且通常没有临床症状，尽管据报道有些患者出现发育迟缓和神经系统体征。因此，该缺陷的临床相关性尚不清楚（Sass et al., 2008）。

▼ 临床特征

安德烈森等人（2000）报道了一名 3 岁男孩，其父母是巴基斯坦近亲所生，在第二年表现出肌张力减退和运动发育迟缓。他还患有全身肌肉萎缩和斜视。尿液有机酸分析检测到孤立的 2-甲基丁酰甘氨酸尿，提示异亮氨酸分解代谢存在缺陷。使用 2-甲基丁酰辅酶 A 作为底物对患者的成纤维细胞进行酶测定，证实了该缺陷。尽管父母和 2 名兄弟姐妹都没有症状，但母亲也被证明会分泌 2-甲基丁酰甘氨酸。

吉布森等人（2000）报道了一名北欧和厄立特里亚血统的美国男孩患有 SBCADD。尽管妊娠和分娩均正常，但婴儿在 3 天时因喂养不良、嗜睡、体温过低、低血糖和呼吸暂停发作而再次入院。脑部 MRI 显示双侧枕叶和顶叶亚急性缺血区域，与全身缺氧一致。随后怀孕的一名女性胎儿被发现受到影响。

马德森等人（2006）对 Gibson 等人报告的患者进行了随访（2000）。6岁时，男孩表现出严重的发育迟缓和癫痫症。他还患有小头畸形和左眼外斜视。相比之下，他的妹妹在 4 岁时没有表现出任何临床症状，且发育正常。母亲在第二次怀孕期间补充了肉碱，女孩从出生起就接受肉碱和低蛋白饮食治疗。

马德森等人（2006）报告了一名来自索马里的受影响儿童。他在 6 周大时出现过 2 次呼吸暂停，并在 6 个月大时出现癫痫发作。12 个月大时，他出现全身发育迟缓、肌张力低下和目光接触不良的症状。

马特恩等人（2003）报道了 8 名明显无关的儿童，年龄为 3 至 18 个月，通过串联质谱法进行的扩大新生儿筛查发现他们患有 SBCADD。他们都属于苗族，这是一个来自东南亚的民族。其中 7 名儿童没有症状，而 1 名儿童自出生起就接受低蛋白饮食和左旋肉碱治疗，在 6 个月大时出现轻度肌张力减退。

萨斯等人（2008）报道了 6 名患者，包括 2 组同胞，经遗传分析证实患有 SBCADD。这些患者是土耳其或黎巴嫩阿拉伯裔。所有患者均无临床症状，3名先证者均通过新生儿筛查确诊。对于 3 名先证者，即使没有治疗，发育也分别在 3 岁、6 岁和 6 岁时正常。对患者成纤维细胞的体外研究证实异亮氨酸降解受损。萨斯等人（2008）指出，大多数具有这种特征的个体没有症状，少数报告有临床症状（Gibson 等，2000；Madsen 等，2006）可能反映了确定偏差。然而，萨斯等人（2008）指出，可能需要特别注意可能刺激代谢失代偿的情况。

α丹等人（2010）描述了 11 名无症状非苗族患者因新生儿筛查发现 C5-肉碱升高而就医。他们还描述了一名有症状的患者，该患者在正常新生儿筛查中检测酰基肉碱之前出生，3 岁时出现发育迟缓和共济失调。脑部 MRI 显示简化的一般模式，皮质沟减少，很可能代表皮质发育不全。α丹等人（2010）认为该患者的神经系统症状可能不是由 2-甲基丁酰甘氨酸尿引起的。她和一名无症状患者的 ACADSB 基因具有相同的内含子突变。作者认为这种缺陷可能是一种生化表型而不是一种疾病。

▼ 诊断

马德森等人（2006）指出，基于常规串联质谱的新生儿筛查可能不够灵敏，无法诊断 SBCAD 缺陷，因为一些患者可能表现出正常或高正常水平的 C5-酰基肉碱。

▼ 分子遗传学

在患有 2-甲基丁酰甘氨酸尿症的患者中，Andresen 等人（2000）鉴定出 ACADSB 基因（600301.0001）中的纯合突变。

吉布森等人（2000）描述了 2-甲基丁酰甘氨酸尿症患者 ACADSB cDNA（600301.0002）突变的杂合性。该患者的一名女性同胞也受到影响。

Matern 等人在新生儿筛查中发现 8 名明显无关的苗族儿童中有 3 名患有 2-甲基丁酰甘氨酸尿症（2003）鉴定了 ACADSB 基因外显子 10 中 c.1165A-G 转变的纯合性，导致 met389 到 val 的取代。对这些患者的 cDNA 进行 PCR 分析，结果显示不存在外显子 10。

Madsen 等人对一名患有 2-甲基丁酰甘氨酸尿症的男孩进行了研究，其父母来自索马里（2006）鉴定出 ACADSB 基因中的纯合剪接位点突变（600301.0003）。马德森等人（2006）还鉴定了 Gibson 等人先前报道的 2 个受影响同胞的剪接位点突变（2000）。

萨斯等人（2008）报道了 6 名患者，包括 2 组同胞，经遗传分析证实患有 2-甲基丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（T148I, 600301.0004 和 E387K, 600301.0005）。这些患者是土耳其或黎巴嫩阿拉伯裔。所有患者均无临床症状，3名先证者均通过新生儿筛查确诊。对患者成纤维细胞的体外研究证实异亮氨酸降解受损。

Alfardan 等人在一个由 5 名 2-甲基丁酰甘氨酸尿症患者组成的病例系列中，其中 4 人通过新生儿筛查发现，并且没有临床症状（2010）鉴定出 ACADSB 基因的纯合或复合杂合突变（600301.0004-600301.0008）；在 1 名患者中，未发现第二个突变。包括有症状患者在内的两名患者具有相同剪接位点突变（600301.0007）的纯合子。