干扰素、α-1; IFNA1

干扰素、白细胞
α-干扰素；干扰素；IFNA
IFN-α
IFN，白细胞；IFL

本条目中涉及的其他实体：
INTERFERON、α、PSEUDOGENE 22、INCLUDED；包含 IFNAP22

HGNC 批准基因符号：IFNA1

细胞遗传学位置：9p21.3 基因组坐标（GRCh38）：9:21,440,439-21,441,316（来自 NCBI）

▼ 说明

白细胞干扰素主要由B淋巴细胞产生。免疫干扰素（IFN-γ；147570）由丝裂原或抗原刺激的 T 淋巴细胞产生。

▼ 测绘

斯特鲁利等人（1980）表明人类中至少表达 3 种不同的 IFN-α 基因。此外，基因组 DNA 研究揭示了至少 8 个 IFN 基因的存在。永田等人（1980）发现α-干扰素基因没有插入序列。Owerbach 等人使用来自纯化的干扰素 cDNA 克隆的放射性探针（1981）在第 9 号染色体上定位了至少 8 个白细胞干扰素基因和一个成纤维细胞干扰素基因（1982）发现α-和β-干扰素基因位于9p。9pter-q12 的定位是通过将克隆的干扰素 cDNA 与来自人-小鼠细胞杂交体的 DNA 进行印迹杂交来完成的，其中涉及第 9 号染色体的易位。IFA 大约有 10 个连锁基因。劳恩等人（1981）对白细胞干扰素的 2 个紧密连锁的基因进行了测序。它们相距约 12 kb，并且各自没有插入序列。已知另外两个 IFA 相距约 5 kb。干扰素基因之间存在同源性。

通过原位杂交，Trent 等人（1982）将 IFL 和 IFF（147640）本地化到 9pter-p21，将 IFI 本地化到 12q24.1。根据对急性单核细胞白血病和 t（9;11）（p22;q23）患者的研究，Diaz 等人（1986）得出结论，α-干扰素位于 9p21-p13 区域。奥尔森等人（1985）将IFL基因的数量定为15至30个，但指出在某种程度上已鉴定的大量不同序列可能是基于多态性。他们展示了许多 DNA 多态性（RFLP），并利用它们来显示 IFL 和 IFF 基因座的紧密接近性。为了更好地定义恶性肿瘤中 9p 干扰素基因区域的重排和缺失，Fountain 等人（1992）对该附近的标记进行了连锁、脉冲场凝胶电泳和荧光原位杂交。奥洛帕德等人（1992）将干扰素基因簇的位置称为 9p22。干扰素簇包含约26个干扰素-α、-omega（IFNW；147553）和-β-1（IFNB1；147640）基因，以及甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP；156540）基因。IFNB1 基因以单拷贝存在，而 IFNA 和 IFNW 基因以多个功能拷贝以及散布的假基因存在。奥洛帕德等人（1992）通过缺失作图发现IFNA1基因位于簇的最末端着丝粒末端，而IFNB1基因位于最末端端粒末端。Diaz 等人来自位于 9p 的 YAC 克隆重叠群（1994）绘制了 26 个干扰素基因和假基因，解释了除其他作者之前报道的 1 个 IFN 序列之外的所有基因，以及一个额外的 IFN-omega 假基因。9p 上最远端的基因是 IFNB，最近端的基因是假基因 IFNWP19。20 个最远端 IFN 序列的转录方向是朝向端粒，而 6 个最近端序列的转录方向是朝向着丝粒。该簇的几个区域显示出祖先重复事件的证据。

假基因

通过删除图谱将 IFNAP22 基因座定位在 9p22 上的干扰素基因簇中（Olopade 等人，1992）。Diaz 和 Bohlander（1993）在人类干扰素基因命名表中将其列为假基因。

▼ 基因功能

Isaacs 等人将干扰素定性为抗病毒实体（1957）。

Nagata 等人通过重组 DNA 技术（1980）在大肠杆菌中合成了具有人白细胞干扰素活性的多肽。

艾萨克斯等人（1981）研究了 30 名反复呼吸道感染的儿童，发现 4 名儿童在体外受病毒刺激的淋巴细胞以及在体内响应鼻病毒感染的鼻咽分泌物中白细胞干扰素的产生不足。在一名持续感染 Epstein-Barr 病毒的儿童中，描述了免疫干扰素生成不足，与自然杀伤（NK）活性缺失相关，该儿童出现了致命的淋巴细胞增殖性疾病（Virelizier 等，1978）。利宾斯基等人（1980）描述了其他免疫干扰素产生不足的儿童；所有患者的 NK 活性均显着降低。艾萨克斯等人的报告（1981）是第一个涉及 α-IFN 生产缺陷的人。其 α-IFN 缺乏患者的两名同胞无法检测到或没有 α-IFN 产生；如果没有鼻咽吸出物的体内证据，不可能确定这些同胞患有白细胞干扰素缺乏。Virelizier 和 Griscelli（1981）描述了一名白细胞干扰素产生选择性缺陷的患者。在体外，通过与干扰素一起培养，患者白细胞的自然杀伤活性得到恢复；在体内，每天给予每公斤体重200,000单位，持续5天，患者白细胞的自然杀伤活性得到恢复。

西格尔等人（1999）证明纯化的干扰素产生细胞是 CD4（+）CD11c（-） 2 型树突状细胞前体，在微生物攻击后，其产生的干扰素比其他血细胞多 200 至 1,000 倍。因此，树突状细胞前体是免疫系统的一种效应细胞类型，对于抗病毒和抗肿瘤免疫反应至关重要。

高冈等人（2003）证明 p53 基因（191170）的转录是由 IFNA/IFNB（147640）诱导的，并伴随着 p53 蛋白水平的增加。IFNA/B 信号传导本身不会激活 p53，但有助于增强 p53 对应激信号的反应。高冈等人（2003）展示了一些例子，其中 IFNA/B 诱导的 p53 基因确实有助于肿瘤抑制。此外，他们表明p53在病毒感染的细胞中被激活以引起细胞凋亡反应，并且p53对于宿主的抗病毒防御至关重要。高冈等人（2003）表明p53基因通过ISGF3被IFNA/B转录诱导（147574），证明p53基因被其细胞因子诱导。而 IFNA/B 诱导 p53 mRNA 并增加其蛋白质水平，

Asokan 等人使用表面等离子共振分析和 ELISA（2006）表明 IFNA 以与其他 CR2 配体相同的亲和力范围结合补体成分受体 2（CR2; 120650）。IFNA 与 CR2 同一区域内的短共有重复序列 1（SCR1）和 SCR2 相互作用，该区域作为其他 CR2 配体的结合位点。用抗 CR2 治疗 B 细胞会减少 IFNA 反应基因的诱导。阿索坎等人（2006）提出 CR2 和 IFNA 在自身免疫发展中的作用可能在机制上与系统性红斑狼疮（SLE; 152700）的发病机制相关。

威尔逊等人（2013）在感染淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）的小鼠中证明，阻断 I 型干扰素（IFN-I）信号传导可减少慢性免疫激活和免疫抑制，恢复淋巴组织结构，并增加与控制病毒复制相关的免疫参数，最终促进持续感染的清除。通过阻断 IFN-I 信号传导诱导的持续感染的加速控制需要 CD4 T 细胞，并且与增强的 IFN-γ（147570）产生相关。威尔逊等人（2013）得出的结论是，在持续感染期间干扰慢性 IFN-I 信号传导可以改变免疫环境，从而能够控制感染。威尔逊等人。

泰哈罗等人（2013）证明，使用 IFN1 受体（参见 107450）中和抗体阻断 I 型干扰素信号传导可减少免疫系统激活，降低阴性免疫调节分子的表达，并恢复持续感染 LCMV 的小鼠的淋巴结构。持续病毒感染建立前后的 IFN-I 阻断导致病毒清除增强，并且是 CD4 T 细胞依赖性的。泰哈罗等人（2013）得出的结论是，他们证明了 I 型干扰素信号传导、免疫激活、负性免疫调节剂表达、淋巴组织解体和病毒持久性之间存在直接因果关系。

▼ 分子遗传学

血清甘油三酯（TG）水平是众所周知的心血管疾病危险因素。Newman 等人在 485 名 14 岁或以上的哈特派教徒中（2003）测量了血清 TG 并进行了全基因组扫描，以找到观察到的 TG 水平变化的遗传决定因素。作者报告了 2 个与 TG 水平高度显着的关联：2q14 上 D2S410 的等位基因（基因座 p = 0.0000058，全基因组 p = 0.005）（参见 608316）和 IFNA（基因座 p = 0.000043，全基因组 p = 0.024）。在每种情况下，该位点的纯合性都与低 TG 水平相关，这表明附近位点的等位基因可以防止高 TG 水平。

▼ 动物模型

为了阐明 SLE（一种自身免疫性多基因多系统疾病）中的焦虑控制机制，Nakamura 等人（2003）对小鼠进行了全基因组扫描。他们发现，新西兰黑（NZB）小鼠 4 号染色体上包含干扰素-α 的区域与 NZB 和新西兰白（NZW）小鼠（BWF1 小鼠）的易患 SLE 的 F1 杂交小鼠中观察到的焦虑样行为显着相关。这一发现得到了在 NZW 背景下繁殖的易感区带有杂合 NZB/NZW 等位基因的小鼠的焦虑样表现的证实。在 BWF1 小鼠中，神经元 IFN-α 水平升高，并且阻断 mu-1 阿片受体（OPRM1；600018）或促肾上腺皮质激素释放激素受体-1（CRHR1；122561）（大脑中 IFN-α 的可能下游效应器）部分克服了这些小鼠中观察到的焦虑样行为。BWF1 小鼠的神经元促肾上腺皮质激素释放激素水平始终高于 NZW 小鼠。此外，mu-1阿片受体拮抗剂的预处理消除了IFN-α治疗的NZW小鼠的焦虑样行为。中村等人（2003）得出结论，大脑中基因决定的内源性过量 IFN-α 可能形成 SLE 易感小鼠中所见的焦虑样行为的一个方面。

▼ 命名法

Diaz 和 Bohlander（1993）列出了人类干扰素基因的命名法。列出了I型干扰素基因的α-干扰素家族中的13个功能基因和1个假基因（IFNAP22）。迪亚兹等人（1994）和迪亚兹等人（1996）更新了干扰素基因和假基因的命名法。

▼ 历史

早期绘图研究

早期研究（Tan 等，1974）将一个干扰素基因座分配给 2 号染色体，另一个分配给 5 号染色体——随后的研究表明这一结论可能是错误的。在非洲绿猴中，Cassingena 等人（1971）将干扰素的结构基因分配给一个小的亚端着丝粒染色体，可能是 A8 或 A9。根据Stock和Hsu（1973）的说法，这些染色体与人类5号染色体同源。Slate和Ruddle（1979）同样得出结论，2号染色体和5号染色体都携带成纤维细胞干扰素的信息，并进一步将基因定位于2q和5p。然而，他们无法将白细胞干扰素基因对应到这些染色体上。