ATP 结合框，亚科 C，成员 4； ABCC4

• 多药耐药相关蛋白 4； MRP4
• 多特异性有机阴离子转运蛋白B； MOATB

HGNC 批准的基因符号：ABCC4

细胞遗传学位置：13q32.1 基因组坐标（GRCh38）：13:95,019,835-95,301,451（来自 NCBI）

▼ 说明

ABCC4，也称为 MRP4，属于参与底物主动转运出细胞的跨膜蛋白大家族。 ABCC4 充当细胞内环核苷酸水平的孤立调节剂和 cAMP 依赖性信号转导至细胞核的介质（Sassi et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

通过以N端PGY1（ABCB1；171050）和CFTR（602421）为探针的EST数据库检索，Allikmets等人（1996）分离出21个cDNA，包括编码ABCC4的65个氨基酸片段的cDNA。 Kool 等人使用类似的策略，以 C 端 MRP1（ABCC1；158343）和 CMOAT（ABCC2；601107）作为探针（1997） 获得了编码 MRP3（ABCC3; 604323）、ABCC4 和 MRP5（ABCC5; 605251） C 端部分的 cDNA。 Lee等人通过基于MRP1 N端序列的简并PCR，然后对乳腺和卵巢噬菌体文库进行噬菌斑杂交（1998）获得了编码ABCC4的cDNA，他们将其命名为MOATB。 序列分析预测，这个由 1,325 个氨基酸组成的蛋白质，与其他 ABC 转运蛋白一样，在 2 个疏水结构域中包含核苷酸结合折叠和 12 个跨膜螺旋。 Northern 印迹分析揭示了约 6.0 kb 转录物的普遍表达，其在前列腺中最高，在肝脏和外周血白细胞中最低（Lee 等，1998）。 RNase 保护分析显示在少数组织中仅低水平表达（Kool 等，1997）。 与在几种多重耐药细胞系中过表达的 ABCC2 不同，ABCC3 和 ABCC5 仅在少数此类细胞系中过表达，而 ABCC4 在任何细胞系中均未过表达（Kool 等，1997）。

兰巴等人（2003） 由于插入而分离出编码非功能性蛋白质的 ABCC4 cDNA。 该插入归因于 2 个额外的外显子（指定为 1a 和 1b），它们产生过早终止密码子（PTC）。 对人类、猴子和啮齿动物 ABCC4 基因的比较表明，这些相同的 PTC 产生外显子在进化中也高度保守。 在所有测试的细胞系中，体外抑制蛋白质合成（使用嘌呤霉素或茴香霉素）选择性地减少了含 PTC ABCC4 转录物的无义介导的 mRNA 衰减。 兰巴等人（2003） 得出结论，ABCC4 基因的高度保守的含有 PTC 的外显子可能决定其表达。

▼ 基因功能

舒茨等人（1999） 发现 MRP4 赋予对无环单磷酸核苷的抗性，例如 9-（2-膦酰甲氧基乙基）鸟嘌呤（PMEG） 和抗 HIV 药物 9-（2-膦酰甲氧基乙基）腺嘌呤（PMEA）。

Chen 和 Klaassen（2004） 发现，几类典型微粒体酶诱导剂不容易诱导大鼠肝脏或肾脏中 Mrp4 mRNA 的表达。 然而，它是由有限数量的亲电子反应元件激活剂诱导的。

萨西等人（2008） 发现，在分离的人冠状动脉平滑肌细胞增殖期间以及体内大鼠颈动脉损伤后，MRP4 的表达上调，但 MRP5 的表达不上调。 MRP4 抑制显着增加细胞内 cAMP 和 cGMP 水平，足以阻止增殖并防止受损大鼠颈动脉中的新内膜生长。 MRP4 抑制的抗增殖作用与 cAMP 依赖性 PKA（参见 176911）激活和 CREB（123810）磷酸化有关。 萨西等人（2008） 得出结论，MRP4 调节细胞内环核苷酸水平并介导 cAMP 依赖性信号转导。

树突状细胞（DC） 从外周器官迁移到淋巴结的能力对于 T 细胞介导的免疫反应的启动非常重要。 通过对人体皮肤活检进行免疫组织化学分析，van de Ven 等人（2008） 表明表皮和真皮 DC 表达 MRP4。 使用培养的人类 DC 系和人类皮肤外植体，他们表明 MRP4 有助于 DC 的迁移能力。 MRP4 活性的药理学抑制或通过 RNA 干扰敲低 MRP4 导致人皮肤外植体和体外产生的朗格汉斯细胞的 DC 迁移减少。 范德文等人（2008） 得出结论，MRP4 有助于 DC 向引流淋巴结迁移，因此在免疫反应的启动中发挥作用。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Kool 等人（1997） 将 ABCC4 基因对应到 13 号染色体。Lee 等人使用 FISH 技术（1998） 改进了染色体 13q32 的定位。