醛脱氢酶1家族，成员A3; ALDH1A3

醛脱氢酶6；ALDH6
乙醛脱氢酶 6
视黄醛脱氢酶 3；RALDH3

HGNC 批准的基因符号：ALDH1A3

细胞遗传学位置：15q26.3 基因组坐标（GRCh38）：15:100,879,831-100,916,626（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

许等人（1994）鉴定并表征了 ALDH6 基因。这种独特的 ALDH 同工酶在人类唾液中的存在及其多态性先前已被证明。ALDH6 cDNA 长 3,457 bp，包含编码 512 个氨基酸的开放解读码组。推导的氨基酸序列显示，该蛋白的N端比人肝脏ALDH1（100640）大11个残基，2个同工酶之间的同一性程度为70%，比对了500个氨基酸残基。Northern印迹分析表明，ALDH6基因在许多组织中低水平表达，而在唾液腺、胃和肾脏中高水平表达。

▼ 基因结构

许等人（1994）确定 ALDH6 基因跨度约为 37 kb，包含 13 个外显子。在该基因的 5-prime 上游区域发现了推定的 TATA 和 CCAAT 框以及 Sp1 结合位点。

▼ 测绘

许等人（1994）通过荧光原位杂交将 ALDH6 基因定位到染色体 15q26。

▼ 基因功能

Grun 等人通过鸡和小鼠胚胎的原位杂交（2000）证明 Aldh1a3 在眼睛、鼻子和耳朵发育中的感觉神经上皮以及中枢神经系统内的离散部位中表达。在视黄酸受体（参见 180240）依赖性报告测定中，鸡 Aldh1a3 在人绒毛膜癌细胞系中的表达赋予对视黄醇的敏感性增加。

▼ 分子遗传学

Fares-Taie 等人在来自 3 个不相关的近亲家庭的患有双侧严重小眼畸形（MCOP8: 615113）的受影响个体中（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因的纯合突变（600463.0001-600463.0003）。

Yahyavi 等人在 2 名埃及兄弟和一名无亲属关系的患有孤立性无眼症/小眼症的西班牙裔女孩中进行了研究（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因 K190X（600463.0004）和 K389X（600463.0005）中无义突变的纯合性。亚海维等人（2013）产生了 Aldh1a3 敲低斑马鱼，其眼睛尺寸显着减小。这种表型可以被野生型 ALDH1A3 mRNA 拯救，但不能被含有 K190X 或 K389X 突变的 mRNA 拯救，这表明突变可能导致功能丧失。

▼ 动物模型

Yahyavi 等人在斑马鱼幼虫中注射了针对 Aldh1a3 的反义吗啉（MO）（2013）观察到与野生型幼虫相比，受精后 48 至 72 小时眼睛尺寸显着减小。在变形体中观察到的具有不同外显率的其他表型包括视裂延迟闭合、缺损样病变、心源性水肿和尾部扭结。受精后 5 天的共焦成像显示，野生型幼虫的顶盖充满了视网膜轴突，视神经束已分支成定型束，而 MO 处理的幼虫的顶盖似乎受神经支配较少。野生型人 ALDH1A3 mRNA 挽救了该突变表型。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 小眼症，孤立的 8
ALDH1A3，ARG89CYS

Fares-Taie 等人在 3 名患有双侧严重小眼畸形（MCOP8；615113）的巴基斯坦大家庭的多近亲血缘家庭中发现了该病例（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因中 265C-T 转变的纯合性，导致保守残基处的 arg89 至 cys（R89C）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 200 条对照染色体、SNP 数据库或外显子组变异服务器中未发现。HEK293 细胞中的转染研究显示，R89C 突变体和野生型 ALDH1A3 之间的表达没有显着差异，但免疫印迹分析显示突变体蛋白与野生型相比明显减少，表明 R89C 突变体可能不稳定并容易降解。除了他们的眼睛发现之外，先证者和她的表弟分别被诊断为自闭症和“可能的自闭症”，表弟还患有肺动脉瓣狭窄和房间隔缺损；法雷斯-泰伊等人（2013）表明这些特征可能与 ALDH1A3 的突变无关。

.0002 小眼症，孤立的 8
ALDH1A3，ALA493PRO

Fares-Taie 等人发现，一名来自土耳其近亲家庭的女孩患有双侧严重小眼症（MCOP8; 615113）（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因中 1477G-C 颠换的纯合性，导致保守残基处由 ala493 变为 pro（A493P）。该突变在家族中随疾病分离，并且在 200 条对照染色体、SNP 数据库或外显子组变异服务器中未发现。HEK293 细胞中的转染研究显示 A493P 突变体和野生型 ALDH1A3 之间的表达没有显着差异，尽管免疫印迹分析显示突变体蛋白与野生型相比明显减少，表明 A493P 突变体可能不稳定并容易降解。

.0003 小眼症，孤立 8
ALDH1A3，IVSDS，GT，+1

Fares-Taie 等人在一名来自摩洛哥近亲家庭的患有双侧严重小眼症的女孩（MCOP8; 615113）中进行了研究（2013）鉴定出 ALDH1A3 基因中 475+1G-T 剪接位点颠换的纯合性，预计会废除剪接供体位点并导致外显子 5 的框内跳跃。她未受影响的父母和未受影响的兄弟是该突变的杂合子。

.0004 小眼症，孤立的 8
ALDH1A3，LYS190TER

Yahyavi 等人在 2 名埃及兄弟中，其中 1 名患有双侧无眼症，另一名患有右侧无眼症和左侧小眼症、后部缺损和视网膜脱离（MCOP8；615113）（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因中 568A-G 转变的纯合性，导致 lys190 到 ter（K190X）取代。在未受影响的父母、92 条埃及对照染色体或 384 条欧洲染色体中均未发现该突变。Aldh1a3 敲低斑马鱼的眼睛尺寸显着减小；该表型可以通过野生型 ALDH1A3 mRNA 来挽救，但不能通过含有 K190X 突变的 mRNA 来挽救，这表明可能会丧失功能。

.0005 小眼症，孤立的 8
ALDH1A3，LYS389TER

在一名患有双侧无眼症以及视神经和视交叉发育不全的 4.5 岁西班牙裔女孩中（MCOP8; 615113），Yahyavi 等人（2013）鉴定了 ALDH1A3 基因中 1165A-T 颠换的纯合性，导致 lys389 至 ter（K389X）取代。在她未受影响的父母或 120 条种族不同的染色体中均未发现这种突变。Aldh1a3 敲低斑马鱼的眼睛尺寸显着减小；该表型可以通过野生型 ALDH1A3 mRNA 来挽救，但不能通过含有 K389X 突变的 mRNA 来挽救，这表明可能会丧失功能。