痉挛性截瘫 9A，常染色体显性遗传； SPG9A
- 伴有运动神经病、身材矮小和骨骼异常的
- 白内障 伴有肌萎缩、白内障和胃食管反流的痉挛性截瘫
有证据表明常染色体显性痉挛性截瘫 9A（SPG9A） 是由染色体 10q24 上 ALDH18A1 基因（138250） 的杂合突变引起的。
ALDH18A1 基因的纯合突变可导致常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-9B（616586）。
▼ 说明
常染色体显性痉挛性截瘫-9A 是一种神经系统疾病，其特征是主要影响下肢的缓慢进行性痉挛发作。发病年龄通常为青春期至成年，患者有步态困难、运动神经病和构音障碍。其他可变特征包括小脑体征、白内障、高弓足和尿急（Coutelier 等人的总结，2015）。
有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 SPG3A（182600）。
▼ 临床特征
斯拉沃蒂内克等人（1996） 介绍了一个 4 代家庭，其中受影响的个体患有白内障、具有上运动神经元症状的运动神经元病、身材矮小、发育迟缓和骨骼异常。受影响的女性在怀孕期间出现虚弱症状，并在分娩后得到缓解。该疾病以常染色体显性方式遗传，前两代中有男性间遗传的情况。在出生后的第一年左右就发现了双侧板层白内障，并尽早进行了晶状体切除术。描述了骨龄延迟、髋臼浅和腕骨小。肌肉质量较差，手臂远端肌群和下肢近端肌群无力。一名妇女在怀孕 7 个月时手部小肌肉出现无力和萎缩，颅底发育不良也是一个特征。对于先证者，曾考虑是良性肌萎缩症，但当无力改善并且患者在产后 6 个月恢复时不再出现无力且反射正常时，就放弃了。她第二次怀孕期间也出现了类似的疾病。两次妊娠的产物均受到影响。人们认为这个家庭中会发生期待。先证者在出生第一年就出现神经系统症状，而他母亲的症状在 22 岁时首次出现，而在上一代中，受影响的成员在 37 岁时出现腿部无力。一些受影响的成员的身高低于 3%；先证者的母亲147岁。
这里描述的被称为 SPG9 的疾病是一种复杂形式的痉挛性截瘫。塞里等人（1999） 报告称，在一个大型意大利谱系中，所有受影响的个体都出现了眼部异常，但患有近视和脉络膜视网膜营养不良的个体除外。此外，所有受试者均出现持续呕吐，其中 2 人被诊断为胃食管反流。通过食管内窥镜检查确定 4 名受影响受试者存在食管裂孔疝。痉挛性截瘫表现出不完全的外显率和/或可变的表现力。一些受试者出现高弓足和巴宾斯基征，以及手和前腿不同程度的肌肉萎缩。电生理学研究证实了中枢运动通路的参与，并揭示了主要涉及运动轴突的周围神经病变。不同家庭成员在出生后的第一个和第三个十年中出现了痉挛性截瘫，并有一些预期的迹象。一名患者仅在成年后期出现行走困难。他的女儿 25 岁时在怀孕期间出现肌肉无力和行走困难。35岁时，她的行走能力严重受损。她的儿子在4岁时出现步态障碍和高弓足。一名患者仅在成年后期出现行走困难。他的女儿 25 岁时在怀孕期间出现肌肉无力和行走困难。35岁时，她的行走能力严重受损。她的儿子在4岁时出现步态障碍和高弓足。一名患者仅在成年后期出现行走困难。他的女儿 25 岁时在怀孕期间出现肌肉无力和行走困难。35岁时，她的行走能力严重受损。她的儿子在4岁时出现步态障碍和高弓足。
库特利尔等人（2015） 报道了来自 3 个无关家庭的 15 名 SPG9A 患者。13 名患者的临床详细信息已公开。发病年龄各不相同；大多数患者在 13 至 60 岁之间发病，但有 1 名患者在婴儿期发病。由于上肢和下肢反射亢进、足底伸肌反应、肌肉无力和高弓足相关的痉挛，患者出现缓慢进展的步态困难。不太常见的特征包括脚踝振动感减弱、小脑体征、尿急或尿失禁、构音障碍和白内障。对来自 2 个不相关家庭的 4 名患者进行的生化研究显示，瓜氨酸、脯氨酸、鸟氨酸和精氨酸水平较低或接近临界水平。还报道了两名零星发生类似疾病的患者。库特利尔等人。
▼ 遗传
Slavotinek 等人报道的 SPG9A 在家庭中的遗传模式（1996），塞里等人（1999） 和 Coutelier 等人（2015）与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
在意大利的一个大型谱系中，存在一种罕见的、常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的新形式，似乎与 Slavotinek 等人报道的家族中的疾病相同（1996），塞里等人（1999） 使用全基因组定位方法将该疾病定位到 12 cM 区域中的 10q23.3-q24.2。他们指出，几种神经系统疾病都对应到同一区域：奥乔亚综合征（236730）、婴儿期发病的脊髓小脑共济失调（271245）（也称为脊髓小脑萎缩-8）和进行性外眼肌麻痹（PEO；157640），这种疾病似乎涉及核DNA和线粒体DNA之间的“串扰”。
▼ 分子遗传学
Coutelier 等人在患有常染色体显性痉挛性截瘫 9A 的 3 个不相关家庭的受影响成员中（2015） 鉴定出 ALDH18A1 基因（138250.0007-138250.0009） 中的杂合错义突变。两名散发该疾病的患者也携带 ALDH18A1 杂合错义变异。这些突变是通过全外显子组测序或组合测序发现的，并与家族中的疾病分开。与对照组相比，来自 1 个携带 V120A 突变（138250.0008） 的家庭的 2 名患者的成纤维细胞显示脯氨酸生物合成残留通量减少（42%），这与酶促缺陷一致。没有进行其他变体的功能研究。
潘扎等人（2016） 在 Seri 等人先前报道的另外 2 个常染色体显性 SPG9A 家族（138250.0006 和 138250.0007）的受影响成员中发现了 ALDH18A1 基因的杂合错义突变（1999） 和斯拉沃蒂内克等人（1996），分别。这些突变是通过候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分开。体外功能表达测定表明，突变蛋白正常定位于线粒体，但 P5CS 酶活性较低。色谱研究表明，突变扰乱了 P5CS 六聚体的结构，可能导致显性失活效应。
