牙齿发育，选择性，4； STHAG4

牙齿发育，选择性，4，有或没有外胚层发育
不良侧切牙，缺乏
侧切牙，钉住或缺失的
继牙，发育

有证据表明伴或不伴外胚层发育不良（STHAG4）的选择性牙齿发育不全 4（STHAG4）是由染色体 2q35 上的 WNT10A 基因（606268）的纯合、杂合或复合杂合突变引起。

有关选择性牙齿发育不全的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 STHAG1（106600）。

▼ 临床特征

Joehr（1934）报告称，三分之一的瑞士人没有上侧切牙或钉状侧切牙。后一个特征是该基因的部分表达。该隔离群中所有受影响的成员都是一名出生于 18 世纪的男子的后裔。

Woolf（1971）发现，在 103 个上颌侧切牙缺失的先证者家族中，有 71 个家族中有一个或多个一级、二级或三级亲属有上颌切牙缺失或钉状。他得出的结论是，至少部分遗传成分是常染色体显性遗传，外显率降低且表达性可变。家庭在轻微异常类型上表现出高度的家庭内一致性，特别是如果先证者双侧侧切牙缺失。杰出的人类学家阿道夫·H·舒尔茨（Adolph H. Schultz，1891-1976 年）（Biegert，1976 年）在一次大型聚会上亲自观察到了一个受影响的家庭，他对此做出了早期报告。一个特点是只有女性受到影响，并且只有女性会遗传这种特征。

Witkop（1987）报告了 2 个家族，其中 3 个个体（一个家族 2 人，第二家族 1 人）具有继承牙（恒牙或乳牙）发育不全。每个家庭的父母都有上颌侧切牙固定或缺失。在继承牙缺失的后代中，存在恒磨牙。Witkop（1987）认为，继牙的发育不全是由决定上颌侧切牙小/钉住/缺失性状的基因纯合状态造成的。Witkop（1987）指出，在美国，小钉状缺失门牙特征的患病率约为 67 分之一（1.5%），并据此估计，继牙发育不全的患病率应约为 18,000 分之一。

涅米宁等人（1995）报告了 5 个芬兰家庭患有门牙和前磨牙发育不全的情况。先证者的诊断基于先天性缺乏 1 至 4 颗牙齿或存在 1 颗或多颗钉状门牙。所有家庭成员都接受了临床研究并拍摄了全景断层照片。回顾性评估乳牙列缺牙。涅米宁等人（1995）将这种疾病称为切牙和前磨牙发育不全，因为牙齿最常受到影响，并将这种类型的牙齿发育不全的患病率在欧洲和亚洲人群中确定为 5% 至 10%。

Hoo（2000）报道了一个有 2 个兄弟姐妹的恒牙无牙的家庭。父母双方牙列正常，但祖母、双胞胎姐妹和姑妈都只有两颗上颌切牙，外祖母只有两颗下颌切牙。作者得出结论，该家族为 Witkop（1987）的假设提供了进一步的证据，即恒牙发育不全是导致上颌侧切牙固定或缺失的基因的纯合状态。

在一个由 94 个瑞典家庭组成的人口队列中，其中包括 102 名患有非综合征性牙齿发育不全的个体（平均缺失 8.2 颗牙齿），Arzoo 等人（2014）鉴定了 26 名先证者（27.7%）存在 WNT10A 基因突变，其中 17 名具有单等位基因突变，11 名具有双等位基因突变。具有双等位基因突变的个体缺失牙齿的数量（平均为 11.1）高于具有单等位基因突变的个体（平均为 6.8）。上前磨牙和下前磨牙是最常见的缺失牙齿类型（占所有缺失牙齿的 59.7%）。具有双等位基因突变的先证者上颌和下颌磨牙缺失（p = 3.63 x 10（-6））和下颌中切牙（p = 6.91 x 10（-3））的频率较高。男性和女性之间缺失牙齿的类型或数量没有差异。

▼ 遗传

Grahnen（1956）和随后的几位工作人员提出了具有不完全外显率的选择性牙齿发育不全的常染色体显性遗传，其中包括 Burzynski 和 Escobar（1983），他们根据 Grahnen（1956）的数据计算出外显率为 86%。然而，Suarez 和 Spence（1974）以及 Peck 等人提出了多基因遗传的可能性（1993）。

在一项以人群为基础的队列研究中，Arzoo 等人对 102 名患有选择性牙齿发育不全的瑞典人进行了研究（2014）鉴定出 17 名先证者具有 WNT10A 基因单基因突变，11 名先证者具有 WNT10A 基因双等位基因突变。与单等位基因突变患者（1/17 或 6%）相比，双等位基因突变患者的亲属中少牙的比例更高（5/11 或 45%）。

▼ 测绘

涅米宁等人（1995）使用基因内微卫星标记对来自 5 个芬兰家庭的 20 名患有门牙和前磨牙发育不全的受影响个体进行了连锁分析。成对 lod 评分排除了 MSX1（142983）和 MSX2（123101）基因作为这些家族中牙齿发育不全的致病位点。

▼ 分子遗传学

Bohring 等人在患有由 WNT10A 基因（606268）突变引起的隐性外胚层发育不良（OODD; 257980）的患者中（2009）观察到与恒牙列无牙（206780）和选择性牙齿发育不全 4 患者中观察到的牙齿异常模式相当，并表明在后者患者中测试 WNT10A 突变可能是值得的。

在一个涉及侧切牙和前磨牙的可变性牙缺失的美国家庭中，Kantaputra 和 Sripathomsawat（2011）分析了候选基因 WNT10A，并鉴定了父亲（先天性缺乏上颌第一前磨牙和 3 个第三磨牙）和他的长子（缺乏上颌恒侧切牙和上颌恒侧切牙）的错义突变杂合性（F228I; 606268.0003）。下颌第二前磨牙。第二个儿子没有上颌永久侧切牙、下颌第二前磨牙和下颌永久侧切牙，他是从牙列正常的母亲那里继承的不同错义突变（D217N；606268.0007）的杂合子。第三个儿子是突变的复合杂合子，只有左下颌第二磨牙有小牙。

范登布加德等人（2012）在 34 名非综合征性牙齿发育不全的无关患者中，有 19 名（56%）发现了 WNT10A 突变（参见例如 606268.0002-606268.0004），其中 8 名突变纯合，4 名复合杂合，7 名突变杂合。MSX1（142983）、PAX9（167416）和 AXIN2（604025）突变分别存在于 3%、9% 和 3% 的患者中。作者得出结论，WNT10A 是孤立性牙齿发育不全病因学中的一个主要基因。

范登布加德等人（2012）还在 11 名牙齿发育不全患者中鉴定出相同 C107X（606268.0002）和 F228I（606268.0003） WNT10A 突变的纯合性、杂合性或复合杂合性，这些患者表现出轻度外胚层发育不良特征，包括毛发稀疏、眉毛稀疏、睫毛短和脚趾甲异常。作者表示，在后者患者中没有观察到 OODD 的特征，包括面部毛细血管扩张、明显的掌跖角化症和光滑的舌头，但指出发育不全的舌乳头可能很难识别，而且他们的研究中没有应用特定的成像方法。总体而言，没有观察到 WNT10A 突变携带者牙齿发育不全的特定模式，van den Boogaard 等人。

在由 34 名具有外胚层发育不良特征的先证者组成的队列中，他们的 EDA 基因（300451）突变呈阴性，Plaisancie 等人（2013）对 WNT10A 和 EDAR（604095）基因进行了测序，并鉴定了 16 名先证者（44%）中 WNT10A 突变的杂合性、纯合性或复合杂合性。C107X 和 F228I 突变分别占检测到的 WNTA10A 变异的 43% 和 18%。在 5 名先证者（14%）中发现了 EDAR 突变（参见 ECTD10A, 129490 和 ECTD10B, 224900），其余 15 名先证者中未检测到突变。作者观察到 16 名 WNT10A 突变患者中的 15 名存在相关的外胚层特征，主要包括毛发异常，毛发稀疏、稀疏或浓密；指甲受累，指甲变薄或指甲生长减少；以及出汗异常，患有少汗症或多汗症。注意到 van den Boogaard 等人研究的 30 名患者中，只有 11 名存在外胚层发育不良的特征（2012），Plaisancie 等人（2013）认为这反映了不同的招募方法。

Kantaputra 等人在 9 名无血缘关系的泰国患者中，有 6 名患有上颌恒尖牙发育不全或孤立性发育不全（2014）在 WNT10A 基因中鉴定出 3 个不同的杂合突变（参见例如 606268.0009）。其中一名受影响的个体也有钉住的上颌永久侧切牙，并有牙槽内陷。患者的两名母亲携带该突变，并拥有固定的上颌永久侧切牙。