非典型趋化因子受体 3; ACKR3

趋化因子、CXC 基序、受体 7；CXCR7
趋化因子孤儿受体 1；CMKOR1
G 蛋白偶联受体 159；GPR159
RDC1

HGNC 批准的基因符号：ACKR3

细胞遗传学位置：2q37.3 基因组坐标（GRCh38）：2:236,537,122-236,582,354（来自 NCBI）

▼ 说明

ACKR3 基因也称为 CXCR7，编码 CXCL11（604852）和 CXCL12（600835）的趋化因子受体。CXCL11 也是 CXCR3（300574）的配体，CXCL12 是 CXCR4（162643）的配体。ACKR3（CXCR7）充当清道夫受体，调节可用于 CXCR4 信号传导的 CXCL12 水平（Berahovich 等人，2010 年总结；Whitman 等人，2019 年总结）。

▼ 克隆与表达

利伯特等人（1991）通过选择性扩增和克隆甲状腺cDNA获得了4种新型G蛋白偶联受体。其中一种称为 RDC1，被 Sreedharan 等人鉴定为血管活性肠肽（VIP；192320）受体（1991）。然而，后来的信息使人怀疑RDC1实际上是VIP受体基因（Vassart，1992）。Sreedharan 等人将该序列命名为 GPRN1。Wenger（1993）发现（1991）不绑定 VIP。有关真实 VIP 受体的信息，请参阅 VIPR1（192321）。

惠特曼等人（2019）发现 Ackr3 在小鼠胚胎发育过程中广泛表达，包括在动眼神经核区域的神经上皮中。

▼ 基因功能

Infantino 等人通过流式细胞术、RT-PCR 和免疫组织化学分析（2006）证明了 RDC1 在人类单核细胞和成熟树突状细胞（DC）上的表达。RDC1 mRNA 在浆细胞样 DC 中上调，但与表面蛋白表达无关。CpG 激活的浆细胞样 DC 诱导下调原代 B 细胞上 RDC1 表达的活性。开关记忆 B 细胞中的 RDC1 表达与多克隆激活后分化为浆细胞的能力相关。

Burns 等人利用细胞、分子、生物学和药理学评估（2006）确定 CXCR7 是 SDF1（CXCL12; 600835）和 ITAC（CXCL11; 604852）的替代受体。流式细胞术和Northern印迹分析表明CXCR7在小鼠和人类转化细胞、内皮细胞和胚胎组织中高表达。使用 Sdf1/Cxcr7 拮抗剂治疗可减少小鼠肿瘤模型中的肿瘤体积。伯恩斯等人（2006）得出结论，CXCR7 是一种趋化因子受体，参与许多病理生物学过程，包括细胞生长、存活和粘附以及肿瘤生长。他们提出CXCR7可能是炎症和癌症之间的联系。

Miao 等人利用过度表达和 RNA 干扰（2007）表明，CXCR7 促进乳腺癌和肺癌细胞源性肿瘤的生长，并增强免疫缺陷和免疫功能正常小鼠癌症模型中的实验性肺转移。原发性人类肿瘤组织的免疫组织化学分析表明，CXCR7 在人类乳腺癌和肺癌中广泛表达，在大多数肿瘤相关血管和恶性细胞上高表达，但在正常脉管系统上不表达。斑马鱼中 Cxcr7 的敲除揭示了 Cxcr7 在发育过程中血管形成和血管生成中的关键作用。

西耶罗等人（2007）证实CXCL12是CXCR7的主要趋化因子配体，尽管CXCL12不直接通过CXCR7诱导信号传导。CXCR7 还在人胚胎肾细胞中结合 CXCR4（162643），并且 CXCR7/CXCR4 异二聚体显示出相对于单独的 CXCR4 所显示的增强的 CXCL12 诱导信号传导。

Boldajipour 等人通过敲低斑马鱼中的 Cxcr7（2008）表明原始生殖细胞（PGC）迁移不仅依赖于 Cxcl12 受体 Cxcr4，还依赖于 Cxcr7。Cxcr7 对于 PGC 向其目标的正确迁移至关重要，主要在体细胞环境中而不是在迁移细胞内发挥作用。来自缺乏 Cxcr7 的胚胎的 PGC 表现出一种表型，表明 Cxcl12 梯度形成存在缺陷，因为细胞无法有效极化并向目标迁移。表达 Cxcr7 的细胞内化 Cxcl12，降低其在环境中的水平，并允许蛋白质分布快速动态变化。

Berahovich 等人使用流式细胞术、免疫组织化学和竞争性 CXCL12 结合测定来分析人和小鼠白细胞和红细胞（2010）表明CXCR7不被任一物种的白细胞或白细胞亚群表达。然而，Cxcr7 在小鼠原始红细胞上表达，其功能是在发育过程中为胚胎提供氧气。贝拉霍维奇等人（2010）得出结论，CXCR7 在成年哺乳动物的正常外周血细胞上不表达。

戈特尔等人（2010）发现小鼠少突胶质细胞上有 Cxcr7 和 Cxcr4 的表达。少突胶质细胞在体外和体内的细胞成熟伴随着 Cxcr7 的上调和 Cxcr4 的下调。在患有实验性自身免疫性脑炎（EAE）（多发性硬化症模型（MS; 126200））的小鼠中，少突胶质细胞显示出正常的 Cxcr7 表达，但 Cxcr4 表达缺失。配体 Cxcl12 的刺激促进了培养的少突胶质细胞的成熟，并增加了早期和成熟髓磷脂标记物的染色，表明髓鞘再生。

丁等人（2014）将诱导性内皮细胞特异性小鼠基因缺失策略与急性和慢性肝损伤的互补模型相结合，表明来自肝窦内皮细胞的不同血管分泌信号在立即损伤后刺激再生，并在慢性损伤后引发纤维化。血管生态位的促纤维化转变是由肝窦内皮细胞中基质衍生因子 1 受体 CXCR7 和 CXCR4 的差异表达引起的。急性损伤后，肝窦内皮细胞中的 CXCR7 上调与 CXCR4 共同作用，诱导转录因子 ID1（600349），部署促再生血管分泌因子并触发再生。成年小鼠肝脏肝窦内皮细胞中 Cxcr7 的诱导缺失会通过减少 Id1 介导的血管分泌因子的产生来损害肝脏再生。相比之下，在反复注射肝毒素（四氯化碳）和胆管结扎造成慢性损伤后，肝窦内皮细胞中的组成型 Fgfr1（136350）信号传导平衡了 Cxcr7 依赖性再生反应并增强了 Cxcr4 表达。Cxcr4 相对于 Cxcr7 表达的优势改变了肝窦内皮细胞的血管分泌反应，刺激结蛋白（125660）阳性肝星状细胞增殖并强化促纤维化血管生态位。小鼠体内 Fgfr1 或 Cxcr4 的内皮细胞特异性消融恢复了促再生途径，并防止了 Fgfr1 介导的血管分泌因子的适应不良颠覆。同样，肝窦内皮细胞中选择性 Cxcr7 激活消除了纤维形成。丁等人（2014）证明，为了应对肝损伤，血管生态位中促再生 CXCR7-ID1 与促纤维化 FGFR1-CXCR4 血管分泌通路的差异募集平衡了再生和纤维化。

▼ 测绘

利伯特等人（1991）通过原位杂交将CXCR7基因定位到染色体2q37。

▼ 分子遗传学

Whitman 等人在 4 名患有动眼外展联运动（OCABSN; 619215）的阿拉伯近亲亲属中受影响（2019）鉴定了 ACKR3 基因中的纯合错义突变（V258M; 610376.0001）。该突变是通过连锁分析、全外显子组测序和桑格测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。体外功能表达研究与亚等位基因一致。基于小鼠研究（参见动物模型），作者假设 ACKR3 的缺失会导致 CXCL12 增加，并继发性下调 CXCR4，从而导致 CXCR4 信号传导受损以及发育过程中动眼神经的神经支配异常。筛选 ACKR3、CXCR4、对 581 个患有先天性颅神经失调疾病（CCDD）的家系中的 CXCL12 基因和 CXCL12 基因未发现任何罕见变异。然而，这些先证者均未出现外展时同侧眼睑抬高的情况。

▼ 动物模型

西耶罗等人（2007）发现大多数 Cxcr7 -/- 小鼠在出生时死于室间隔缺损和半月形心脏瓣膜畸形。内皮细胞中 Cxcr7 的条件性缺失再现了这种表型。Cxcr7 -/- 心脏瓣膜小叶的基因分析揭示了瓣膜形成、血管保护或内皮细胞生长和存活所必需的因子表达缺陷。

Staton 等人使用缺乏 miRNA 加工酶 Dicer（606241）的母体和合子贡献的鱼类原始生殖细胞（PGC）迁移的斑马鱼模型（2011）检测到 PGC 频繁定位错误。重新引入 miR430 或其哺乳动物同源物 miR302，可挽救 PGC 定位。在 3-prime UTR 中搜索具有与 miR430 互补序列的区域，识别出 Sdf1a 和 Sdf1b，以及 Cxcr4 和 Cxcr7，作为具有假定 miR430 靶位点的基因。靶点保护实验表明miR430调节Sdf1a和Cxcr7b。这种 miR430 介导的调节通过清除先前表达域中的 mRNA 来促进 Sdf1a 的动态表达，调节 Cxcr7b 诱饵受体的水平以避免 Sdf1a 过度消耗，并缓冲基因剂量的变化，从而使 PGC 迁移准确。斯塔顿等人（2011）得出的结论是，失去 miRNA 介导的调节可能会暴露出缓冲的遗传损伤，从而导致发育缺陷。

惠特曼等人（2019）发现小鼠胚胎中 Ackr3 基因的敲除会导致发育过程中动眼神经（CN3）的不同路径错误。CN3 轴突的一个子集向背侧投射并停止，而不是向腹侧突出，而其他轴突则从腹侧退出，但显示出具有异常分支的异常轨迹。在某些情况下，其他神经，例如 CN6、三叉神经运动神经和面神经，都会受到不同程度的影响，从神经缺失到异常分支和错误路由。尽管 mRNA 水平正常，但动眼神经核中的 Cxcr4（162643）蛋白水平较低。将 Cxcl12（162643）添加到包括动眼核在内的胚胎脑切片中会导致 CN3 轴突的异常投射；这些发现与敲低 Cxcr4 或 Cxcl12 观察到的表型相似（Whitman 等人，2018）。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 眼动外展联动（1 系列）
ACKR3、VAL258MET

Whitman 等人在 4 名患有动眼外展联运动（OCABSN; 619215）的阿拉伯近亲亲属中受影响（2019）鉴定了 ACKR3 基因中的纯合 c.772G-A 转换（c.772G-A, NM_020311.2），导致第六跨膜结构域中的保守残基处出现 val258-to-met（V258M）取代。该突变是通过连锁分析、全外显子组测序和桑格测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。转染该突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，V258M 蛋白正常表达并定位于细胞表面，但与对照相比，它对 CXCL12（600835）的结合亲和力降低。研究结果与亚等位基因一致。