耳聋，X连锁1； DFNX1
- 耳聋，X 连锁 2，感觉神经性先天性；DFN2
有证据表明 X 连锁耳聋 - 1（DFNX1） 是由染色体 Xq22 上 PRPS1 基因（311850） 的功能丧失突变引起的。
PRPS1 功能丧失突变会导致酶活性降低，还可能导致 X 连锁隐性夏科-玛丽-图斯病 5（CMTX5；311070） 和 Arts 综合征（ARTS；301835）。DFNX1、CMTX5 和 Arts 综合征之间存在相当大的表型重叠，并且家族内变异取决于性别、X 失活率、残留酶活性和其他因素。在这三种疾病中，男性往往比女性受到更严重的影响，尽管一些女性可能表现出严重的特征。这些疾病最好被视为代表表型谱（Almoguera 等人，2014 年总结；Synofzik 等人，2014 年）。
另一种等位基因疾病，PRPS 相关痛风（300661），是由 PRPS1 酶活性增加引起的。一些受影响的患者还出现神经系统症状，包括感音神经性耳聋。
▼ 临床特征
泰森等人（1996） 重新评估了一个 4 代英裔美国人家庭，该家庭患有先天性重度感音神经性听力损失，与先前未绘制的基因座 DFN2 相似。在这个家庭中，女性携带者有轻度/中度听力损失，影响高频。
刘等人（2010） 研究了一个中国 5 代大家庭的 14 名受影响成员和 29 名未受影响成员，隔离了 X 连锁非综合征性听力损失。男性出现听力障碍的年龄为 5 至 15 ，女性则为 50 岁。受影响的男性在 24 岁至 50 岁时表现出对称性、进行性、重度至极重度听力损失，音频曲线呈扁平状。专职女性携带者患有对称性或不对称性听力损失，程度从轻度到中度不等。
西诺夫齐克等人（2014） 报道了一个具有不同 PRPS1 缺陷表现的德国家庭，表明该疾病可以表现为一系列连续的临床特征，即使在同一家庭内也是如此。一名 42 岁的女性仅有舌前发病性听力损失，没有神经功能障碍症状，与 DFNX1 一致，而她 36 岁的兄弟患有长期的 Arts 综合征，包括舌前感音神经性听力损失。两名患者的脑成像均显示轻度小脑和顶叶皮质萎缩。这些同胞的母亲在 66 岁时没有听力缺陷或神经功能障碍。遗传分析发现 PRPS1 基因（Q277P; 311850.0019） 存在错义突变，该突变在女性中为杂合子，在男性先证者中为半合子。先证者中未检测到红细胞 PRPS1 活性，姐姐的水平下降，母亲的水平正常。X 染色体失活在携带 DFNX1 的姐妹中极度偏斜（94%；6%），但在母亲中只有中度偏斜（80%；20%）。研究结果表明，携带 DFNX1 的女性从出生起也会表现出早发性听力损失。
▼ 测绘
Tyson 等人通过使用多态性微卫星标记对患有先天性感音神经性听力损失的 4 代英裔美国人家庭进行连锁分析（1996） 发现 DFN2 基因座对应到 Xq22。在 COL4A5（303630） 处观察到了 2.91 的最大 2 点 lod 得分，之前已将其对应到 Xq22，并且在 DXS990 和 DXS1001 处观察到了侧翼重组。
在一个隔离 X 连锁非综合征性听力损失的 5 代中国大家庭中，Liu 等人（2010） 进行了连锁分析，并使用标记 DXS8096（theta = 0） 获得了 4.25 的最大 2 点 lod 得分。重组事件定义了 DXS8020 和 DXS8055 之间 5.4-cM 的临界间隔，与 DFN2 基因座重叠。
▼ 分子遗传学
在一个大型 5 代中国家庭中，将 X 连锁非综合征性听力损失对应到 DFN2 基因座，Liu 等人（2010） 分析了 14 个候选基因，并鉴定了 PRPS1 基因（D65N; 311850.0013） 中与表型共分离的错义突变。Tyson等人先前报道的英美DFN2家族中PRPS1基因的分析（1996） 揭示了不同的错义突变（A87T; 311850.0014）；Manolis 等人之前报道的 DFN2 家族中也检测到了错义突变（1999）和崔等人（2004）（分别为 311850.0015 和 311850.0016）。
在 2 名患有语后 DFNX1 的意大利兄弟中，Robusto 等人（2015） 在 PRPS1 基因中发现了一个半合子错义突变（A113S; 311850.0021）。这位患有迟发性中度听力损失的母亲是该突变的杂合子。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。2 名受影响男性的红细胞 PRPS1 活性轻度下降（正常对照的 25-35%）。
▼ 命名法
彼得森等人（2008） 提出了该基因座的名称 DFNX1。
▼ 历史
有许多关于 X 连锁先天性耳聋的早期报道（例如，Dow 和 Poynter，1930 年；Mitsuda 等人，1952 年；Stevenson，Deraemaeker，1958 年引用；Deraemaeker，1958 年；Sataloff 等人，1955 年；Parker，1958 年；Fraser，1965 年）。在 Dow 和 Poynter（1930） 报道的家庭中，4 名受影响的男性与聋哑妇女结婚，这些妇女可能患有常染色体隐性遗传疾病，因为没有孩子受到影响。耳聋属于感音神经性耳聋。
奥斯卡·王尔德（Oscar Wilde） 的父亲威廉·王尔德（William Wilde，1815-1876 年） 是一位杰出的耳鼻喉外科医生，他于 1851 年在爱尔兰进行了一项大规模耳聋调查（Wilde, 1853）。他在报告中指出，“男性聋哑人的比例大大超过女性，但在先天性耳聋和后天性耳聋两大类方面略有不同。” 在王尔德的数据中，先天性耳聋的男女比例为100：75，后天性耳聋的男女比例为100：91。Reardon（1990）重新分析了王尔德调查的数据，提出5%的先天性男性耳聋是X连锁遗传的结果。该结果与 Fraser（1965） 的估计非常吻合，即 X 连锁遗传占男性遗传性耳聋的 6.2%。
Wellesley 和 Goldblatt（1992） 报告了一个亲属，其中通过正常女性连接的 3 代中的 5 名男性成员患有相同的非进行性孤立形式的感音神经性听力损失。两兄弟分别在 3 岁和 4 岁时被发现有言语困难，听力图显示听力损失在 1,500-8,000 Hz 范围内。一位舅舅并没有意识到任何听力问题，但在听力图上发现听力损失在 4,000-8,000 赫兹范围内。两位曾在汽车行业工作并因明显与工作有关的噪音损害而获得赔偿的舅舅，只有模糊的听力不良史；他们的听力图显示，他们的听力损失与年轻兄弟的听力损失相同。
许多患有先天性感音神经性耳聋的家庭被发现患有喷水耳聋综合征（304400），并伴有典型的颞骨放射学变化（Reardon 等，1991）。一些先天性感音神经性耳聋可能代表 Lalwani 等人的实体（1994） 被发现与 Xp21.2 相关；参见 300030。
Willems（2000） 回顾了非综合征性感音神经性听力损失的遗传原因。
