杆状病毒 IAP 重复序列蛋白 6; BIRC6

*APOLLON
BRUCE, 小鼠, HOMOLOG OF; BRUCE
KIAA1289

HGNC 批准的基因符号：BIRC6

细胞遗传学位置：2p22.3 基因组坐标（GRCh38）：2:32,357,023-32,618,878（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999）获得了部分 BIRC6 克隆，他们将其命名为 KIAA1289。推导的 1,592 个氨基酸肽与包含 4,800 多个氨基酸的小鼠泛素结合酶具有高度相似性。RT-PCR ELISA 在多个组织和特定成人大脑区域中检测到低表达，但在成人胰腺和脾脏或胎儿大脑中没有检测到。

编码凋亡蛋白抑制剂（IAP）的保守基因经常在人类癌症中过度表达，并且与治疗耐药性相关。IAP 含有 70 个氨基酸、富含半胱氨酸和组氨酸的杆状病毒 IAP 重复序列（BIR），并且通常含有锌结合环指。Chen 等人使用来自 BIR 结构域和睾丸 cDNA 文库的简并引物进行 PCR（1999）分离出编码新型 IAP BIRC6 的 cDNA，他们将其命名为 Apollon。推导的 4,830 个氨基酸蛋白与小鼠 Bruce 相同，BIR 区域与存活蛋白（BIRC5；603352）有 42% 相同。Northern 印迹分析揭示了 15 kb 转录物的普遍表达。通过蛋白质印迹分析检查的 38 个人类癌细胞系中，BIRC6 在 6 种脑癌（神经胶质瘤）中的 4 种和 5 种卵巢癌中的 1 种中表达为 530-kD 蛋白。

▼ 基因功能

陈等人（1999）发现一些高表达BIRC6的脑癌细胞系在抗癌药物存在下表现出对细胞凋亡的抵抗力。用 BIRC6 反义寡核苷酸处理高表达细胞系可降低 BIRC6 表达并逆转抗癌药物的耐药性。

郝等人（2004）发现，转染人 Apollon 的细胞可以抵抗 CASP9（602234）和 CASP8（601763）瞬时表达诱导的细胞死亡，而过表达细胞则可以抵抗抗肿瘤药物或死亡受体连接诱导的细胞死亡。在过度表达 Apollon 的细胞中，抗癌药物依托泊苷的半胱天冬酶激活受到抑制。郝等人（2004）表明 Apollon 结合 SMAC（605219）、HTRA2（606441）和 CASP9。他们确定 Apollon 的保守 N 端 BIR 结构域结合 SMAC 和 CASP9，而 SMAC 的 N 端 IAP 结合基序结合 Apollon。Apollon 在多泛素化 SMAC 和 CASP9 中充当 E2 泛素，从而促进了它们的降解。突变分析表明 Apollon 的 cys327 是 Apollon 与 SMAC 和 CASP9 结合所必需的，

邱等人（2004）发现 BRUCE 与 NRDP1（RNF41）的 C 端一半结合，NRDP1 是一种泛素连接酶，可促进蛋白质泛素化和蛋白酶体降解。NRDP1 催化 BRUCE 的泛素化和蛋白酶体降解，并在几种人类细胞系中响应细胞凋亡刺激而促进细胞凋亡。通过RNA干扰减少BRUCE含量诱导细胞凋亡。邱等人（2004）得出结论，BRUCE 对于细胞活力至关重要。

Pohl 和 Jentsch（2008）表明，BRUCE 参与了几种人类细胞系的胞质分裂和脱落。BRUCE 在胞质分裂过程中定位于中体环，在那里它结合有丝分裂调节剂和囊泡靶向机制的组件。显微镜研究和活细胞成像表明，BRUCE 参与膜囊泡正确递送至脱落部位以及中体（特别是中体环）的完整性。BRUCE 还指导泛素从中体重新定位到中体环。BRUCE 定位到中体环取决于 MKLP1（KIF23; 605064），MKLP1 是形成中体基质所必需的有丝分裂驱动蛋白。BRUCE 和 MKLP1 均被泛素化，UBPY（USP8; 603158）充当它们的去泛素化酶。

▼ 基因结构

曲等人（2015）指出 BIRC6 是 microRNA-558（MIR558; 616473）的宿主基因。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1999）将 BIRC6 基因定位到 2 号染色体。

Gross（2015）根据 BIRC6 序列（GenBank AF265555）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 BIRC6 基因对应到染色体 2p22.3。

▼ 动物模型

郝等人（2004）发现对小鼠 Apollon 基因进行有针对性的破坏会导致胚胎和新生儿死亡。在胚胎第 15.5 天，超过一半的突变胚胎具有严重缺陷的血管生成，通常与严重水肿同时发生。在胚胎第 18.5 天，突变体胚胎明显小于对照同窝胚胎，其肝脏重量减轻，肝细胞数量减少，但没有表现出细胞凋亡增强的迹象。原代培养的突变胚胎成纤维细胞的生长速度比对照慢。S期和G2/M期细胞数量减少，G1期细胞数量增加。SMAC 诱导 Apollon 缺陷的成纤维细胞凋亡，但不诱导 Apollon 表达细胞凋亡。SMAC 的 IAP 结合基序是诱导 Apollon 缺陷细胞凋亡所必需的。郝等人。

洛茨等人（2004）发现Bruce缺陷型小鼠胚胎第14天的围产期致死率和生长迟缓与胎盘发育受损有关。绒毛膜尿囊胎盘正常启动，但突变胎盘表现出迷路层成熟受损和海绵滋养层显着减少。洛茨等人（2004）指出没有证据表明胚胎和胚胎外组织或敲除的成纤维细胞中细胞凋亡增加。