溶质载体家族 26（硫酸盐转运蛋白），成员 1； SLC26A1

硫酸根阴离子转运蛋白1；SAT1

HGNC 批准的基因符号：SLC26A1

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:978,991-993,404（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC26A1 基因编码阴离子交换剂，该阴离子交换剂属于转运蛋白家族，介导 Cl- 跨质膜电中性交换为 HCO3-。SLC26A1 还可以转运草酸盐和硫酸盐（Lohi 等人，2000；Gee 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

Regeer 等人使用源自小鼠 Slc26a1 cDNA 的引物，然后使用 5-prime 和 3-prime RACE 对人肾 mRNA 进行 RT-PCR（2003）克隆了SLC26A1。他们还鉴定出 SLC26A1 变体在 5-prime UTR 中缺少外显子 2。推导的 701 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 75 kD。它具有 12 个假定的跨膜结构域以及细胞内 N 和 C 末端。SLC26A1 包含硫酸盐转运蛋白特征、磷酸泛硫氨酸附着位点、STAS 结构域、硫酸盐转运蛋白家族序列、2 个推定的细胞外 N-糖基化位点和多个推定的细胞内磷酸化位点。PCR分析显示在肾脏和肝脏中表达最高，在脑、结肠、胸腺、脾、小肠、白细胞、胰腺、睾丸和前列腺中表达较低。

Ko 等人通过对小鼠肾脏和肠道进行 RT-PCR 分析（2012）在肾脏中检测到 Sat1 表达最高，其次是近端结肠、十二指肠、回肠和远端结肠。

在大鼠肾脏中，Gee 等人（2016）发现Slc26a1定位于肾皮质近曲小管的基底外侧膜和AQP2（107777）阳性的主细胞以及髓质集合管的AQP2阴性的嵌入细胞的基底外侧。Slc26a1 还定位于回肠和结肠的细胞质和基底外侧膜。

▼ 基因功能

雷格尔等人（2003）发现，与注射水的对照相比，注射 SLC26A1 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞显示出 40 倍的硫酸盐吸收诱导、5 倍的氯离子吸收诱导和 6 倍的草酸盐吸收诱导。甲酸盐不是转移底物。

吴等人（2016）表征了人类 SLC26A1 在非洲爪蟾卵母细胞中的功能。发现 SLC26A1 介导的硫酸盐和草酸盐转运高度依赖于细胞外氯或非底物阴离子的变构激活。人 SLC26A1 介导的阴离子交换与报道的啮齿类直系同源阴离子交换不同，主要表现在细胞外碱性 pH 的刺激、细胞外酸性 pH 的抑制以及无法转运乙醛酸。与SLC26A1介导的硫酸盐转运相反，SLC26A1相关的氯离子转运被细胞外酸性pH激活。SLC26A1 还受到蛋白激酶 C 佛波酯激活的抑制（参见 PRKCA，176960），这不涉及卵母细胞表面转运蛋白的损失。定点诱变表明 K401 是硫酸盐或氯化物转移所必需的。

▼ 基因结构

雷格尔等人（2003）确定SLC26A1基因跨度为5.8 kb，包含4个外显子，翻译起始于外显子3。5-prime侧翼区域富含60% GC，缺乏典型的TATA和CAAT框，并且具有大量被转录因子识别的潜在顺式作用元件。雷格尔等人（2003）鉴定出包含转录必需的 AP1（165160）位点的最小启动子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Lohi 等人（2000）将 SLC26A1 基因定位到染色体 4p16.3。

▼ 分子遗传学

一名患有草酸钙肾结石的男孩（167030） Gee 等人（2016）鉴定了 SLC26A1 基因中的复合杂合错义变体（T185M，610130.0001 和 S358L，610130.0002）。另一名患有草酸钙肾结石的男孩是错义变异纯合子（A56T；610130.0003）；然而，该变异体的致病性受到Wu等人的质疑（2016）。Gee 等人研究中的患者（2016）是从 348 名无关的肾结石患者组成的队列中确定的，这些患者筛查了 18 个候选基因的突变。使用小鼠直系同源物进行的体外功能表达测定表明，变异蛋白导致转运蛋白功能下降。

▼ 动物模型

道森等人（2010）发现Slc26a1缺失小鼠表现出血清草酸盐升高和草酸盐排泄增加、血清硫酸盐降低和硫酸盐排泄增加、草酸钙尿石症和肾钙质沉着症。与野生型相比，突变小鼠还表现出对乙酰氨基酚诱导的肝毒性增加，Dawson 等人（2010）指出硫酸盐是异生素解毒所必需的，并表明 Slc26a1 缺乏可能导致肝毒性。

科等人（2012）发现野生型小鼠的十二指肠草酸分泌受到二磺酸二苯乙烯 DIDS 的强烈抑制，但不受 Sat1 底物硫酸盐和 HCO3- 的影响。此外，Sat1-/- 小鼠十二指肠的草酸分泌没有变化。这些结果表明 Sat1 对于小鼠十二指肠中活跃的草酸分泌来说是可有可无的。

惠塔莫尔等人（2019）发现 Sat1 的缺失不会影响 Sat1 -/- 小鼠肠道中草酸盐和硫酸盐的转运。此外，Sat1 -/- 小鼠没有高草酸尿或高草酸血症。相反，他们表现出草酸盐排泄减少和尿钙减少，并且他们患有严重的低硫酸血症，肾脏硫酸盐重吸收减少。结果表明 Sat1 不参与小鼠肠道中草酸盐和硫酸盐的转运。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 肾结石，草酸钙（1 名患者）
SLC26A1，THR185MET（rs139024319）

在一名患有草酸钙肾结石的马其顿裔男孩中（CAON；167030），Gee 等人（2016）鉴定了 SLC26A1 基因中的复合杂合突变：外显子 2 中的 c.554C-T 转换（c.554C-T, NM_022042.3），导致 thr185 到met（T195M）取代，以及外显子 3 中的 c.1073C-T 转换，导致 ser358 到 leu（S358L; 61 0130.0002）替代。这些突变发生在保守残基处，并且在 Exome Variant Server 和 dbSNP 数据库（小于 0.0006）以及 ExAC 数据库（T185M 的 104,290 个等位基因中 26 个，S358L 的 24,944 个等位基因中 10 个）中以较低频率单独报告了这两种突变。将 T185M 突变的小鼠直系同源物转染至 HEK293 细胞中，由于突变蛋白在内质网（ER）中滞留，导致质膜上缺乏适当的表达。T185M 突变体直系同源物未正确糖基化，并通过 ER 相关蛋白降解途径降解。S358L 小鼠直系同源物到达质膜，但很大一部分突变蛋白被困在 ER 中，表明存在加工缺陷。突变蛋白的总体蛋白水平低于野生型，表明蛋白稳定性较差，并且与野生型相比，两种突变还导致转运蛋白活性降低。患者5岁时因草酸钙肾结石出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。但很大一部分突变蛋白被困在内质网中，表明存在加工缺陷。突变蛋白的总体蛋白水平低于野生型，表明蛋白稳定性较差，并且与野生型相比，两种突变还导致转运蛋白活性降低。患者5岁时因草酸钙肾结石出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。但很大一部分突变蛋白被困在内质网中，表明存在加工缺陷。突变蛋白的总体蛋白水平低于野生型，表明蛋白稳定性较差，并且与野生型相比，两种突变还导致转运蛋白活性降低。患者5岁时因草酸钙肾结石出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。患者5岁时因草酸钙肾结石出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。患者5岁时因草酸钙肾结石出现急性肾功能衰竭。他还患有肾盂输尿管连接部梗阻，需要手术。尿液分析显示高草酸尿。

.0002 肾结石，草酸钙（1 名患者）
SLC26A1，SER358LEU（rs148832260）

讨论 SLC26A1 基因中的 c.1073C-T 转换（c.1073C-T，NM_022042.3），导致 Ser358 到 leu（S358L）取代，这是由 Gee 等人在草酸钙肾结石（CAON; 167030）患者的复合杂合状态中发现的（2016），参见 610130.0001。

.0003 意义未知的变体
SLC26A1、ALA56THR（rs142573758）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对草酸钙肾结石（CAON；167030）的贡献尚未得到证实。

Gee 等人发现，一名近亲父母出生的欧裔美国男孩患有草酸钙肾结石（2016）在 SLC26A1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.166G-A 转换（c.166G-A, NM_022042.3），导致 ala56 到 thr（A56T）取代。该变异在 Exome Variant Server 和 dbSNP 数据库（0.0002）以及 ExAC 数据库中 112,248 个等位基因中的 59 个中以较低频率报告。没有对家族中的变异进行分离。体外功能表达研究表明，A56T 变体正常定位于质膜，但总体蛋白量与野生型相比略有下降。将变体转染至 HEK293 细胞表明它导致转运蛋白活性降低。患者患有肾结石，但尿草酸和肾功能正常。

吴等人（2016）报道了一名患有近端肾小管功能障碍的墨西哥儿童，其 SLC26A1 基因中 A56T 变异和 C41W 变异（rs43974931）为复合杂合子。非洲爪蟾卵母细胞中突变的表达表明，A56T 变体的硫酸盐吸收正常，草酸盐吸收略有下降。C41W 变体对硫酸盐和草酸盐的吸收正常或略有增加。吴等人（2016）得出结论，这些 SLC26A1 变异不会导致该患者的肾脏疾病。