内格利-弗朗斯切蒂-贾达森综合征； NFJS

NAEGELI 综合征
NFJ 综合征

有证据表明 Naegeli-Franceschetti-Jadassohn 综合征（NFJS）是由染色体 17q21 上的 keratin-14 基因（KRT14；148066）杂合突变引起的。

一种密切相关的疾病，网状色素性皮肤病（DPR; 125595），也是由 KRT14 基因杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Naegeli（1927）描述了一位父亲和两个女儿的综合症。在对原始家族的重新研究中，Franceschetti 和 Jadassohn（1954）记录了常染色体显性遗传。该疾病早期曾与色素失禁混淆（IP；参见 308300）。与IP的区别包括（1）男性和女性的频率相同；（2）足底、手掌少汗、角化过度；（3）不常见的起泡和炎症现象。主要特征是网状皮肤色素沉着（从大约 2 岁开始，没有先前的炎症阶段）、热引起的不适和汗腺功能减弱、牙齿不良以及手掌和脚底的中度角化过度。男性和女性同样受到影响。

斯派罗等人（1976）描述了1个家庭的7名受影响者，存在男性间遗传。存在皮纹发育不全。

伊廷等人（1993）在首次描述 65 年后，用 NFJS 重新审视了原生家庭（Naegeli, 1927）。该谱系包括 62 名成员，其中 14 名受影响的患者；伊廷等人（1993）检查了 10 名活着的患者。他们发现，网状色素沉着在青春期后逐渐消失，有时在老年时完全消失。少汗症作为患者的主要问题仍然存在。牙齿总是受到严重影响，导致早期完全丧失。所有患者均缺乏皮纹（皮纹是几种外胚层发育不良的一个特征（Freire-Maia 和 Pinheiro，1984）。）弥漫性掌跖角化病可能与点状角化病共存，这些角化病有时在折痕处加重或呈现线性图案。四名患者患有先天性大脚趾甲排列不良，这一特征此前未曾描述过。

请参阅 246500 了解可能作为隐性遗传的类似病症。

NFJS 和网状色素性皮肤病（DPR; 125595）是密切相关的常染色体显性外胚层发育不良综合征，临床上均具有皮纹（指纹线）完全缺失、皮肤色素沉着过度的网状图案、手掌和脚底增厚（掌跖角化病）、异常出汗以及牙齿、头发和皮肤的其他细微发育异常。

▼ 测绘

惠托克等人（2000）使用微卫星标记研究了盎格鲁-撒克逊英国血统的多代 NFJS 家族。使用标记 D17S1787 观察到与染色体 17q 的显着遗传连锁，在 θ = 0 的重组分数下，最大 2 点 lod 得分为 4.166。家族中的重组事件将该基因置于标记 D17S798 和 D17S957 之间的 26.97 cM 间隔，该区域已知包含 I 型角蛋白（参见 601077）基因簇和表达的其他基因在上皮细胞中。通过基因组 PCR 产物的直接测序，角蛋白 K15（148030）、K19（148020）和 K20（608218）、斑珠蛋白（JUP; 173325）和 MEOX1（600147）被排除在候选者之外。

斯普雷彻等人（2002）研究了 Naegeli（1927）最初描述的患有 NFJS 的瑞士大家族，并评估了与 17q 染色体的连锁，该染色体被认为含有 NFJ 综合征基因。他们的结果将 NFJS 基因座区域缩小至 6 cM，两侧为 D17S933 和 D17S934，在标记基因座 D17S800 处的最大多点 lod 得分为 2.7。关键区间跨越大约 5.4 Mb，并且至少包含 45 个不同的基因。斯普雷彻等人（2002）除了先前检查的 5 个基因之外，还检查了 13 个新的候选基因，建立了其中 10 个基因的基因组组织，并通过突变分析排除了所有这些基因。他们鉴定出一种新型角蛋白（KRT24；607742），该蛋白与 I 型角蛋白高度相似，并显示出独特的表达谱。

卢加西等人（2006）研究了 4 个 NFJS 家族，包括 Naegeli（1927）最初报道的家族，以及一个患有密切相关疾病网状色素性皮肤病（DPR; 125595）的家族。他们证实了先前证明的 NFJS/DPR 与 17q11.2-q21 的联系。组合多点分析在标记 D17S800 处以 0.0 的重组分数产生了 8.3 的最大 lod 分数。研究发现，该疾病区间包含 230 个基因，其中包括一大簇角蛋白基因。

▼ 分子遗传学

在 4 个 NFJS 家庭中，包括 Naegeli（1927）最初报道的家庭，以及 Lugassy 等人的 DPR 家庭（2006）鉴定了 KRT14 基因中的杂合无义突变或移码突变，这些突变与所有 5 个家族的疾病性状分离（148066.0015、148066.0016 和 148066.0019）。与影响角蛋白 14 中央 α 螺旋杆结构域的 KRT14 突变相比，KRT14 突变会导致几种临床类型的单纯性大疱性表皮松解症，而 NFJS/DPR 相关突变在编码非螺旋头（E1/V1）结构域的基因区域中发现，预计会导致翻译的过早终止。数据表明 KRT14 在皮纹和汗腺的个体发生过程中发挥着重要作用。除其他功能外，角蛋白分子的 N 末端部分提供针对促凋亡信号的保护。患者皮肤活检标本的超微结构检查提供了表达 KRT14 的基底细胞层细胞凋亡活性增加的证据，表明细胞凋亡是 NFJS/DPR 发病机制的重要机制。

▼ 历史

Lugassy 等人研究 NFJS 中的家族 1（2006）是一个多代瑞士大家庭，Naegeli 于 1927 年首次描述了这种疾病，并在 80 年来的许多报告中对其进行了跟踪（Franceschetti 和 Jadassohn, 1954; Itin 等人, 1993）。