核蛋白α-2； KPNA2

重组激活基因组 1；RCH1
SRP1-α
导入 α-1
QIP2

HGNC 批准的基因符号：KPNA2

细胞遗传学位置：17q24.2 基因组坐标（GRCh38）：17:68,035,735-68,046,854（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

将蛋白质输入细胞核的过程至少涉及两个步骤。第一个是蛋白质与核膜的能量孤立对接，第二个是通过核孔复合体的能量依赖性易位。导入的蛋白质需要核定位序列（NLS），该序列通常由一小段碱性氨基酸区域或 2 个间隔约 10 个氨基酸的此类区域组成。参与核输入第一步的蛋白质已在不同的系统中得到鉴定。其中包括非洲爪蟾蛋白导入蛋白及其酵母同源物 SRP1（酿酒酵母中 RNA 聚合酶 I 某些温度敏感突变的抑制因子；参见 600686），它们与 NLS 结合。为了找到与重组激活蛋白 RAG1（179615）相互作用的蛋白质，Cuomo 等人（1994）使用 2 杂交测定并克隆了 cDNA，他们将其称为 Rch1，即“Rag 队列-1”，后来被证明为 SRP1-α。他们发现 Rch1 与 RAG2（179616）一起在多种非淋巴细胞类型中诱导 V（D）J 重组酶活性。

SRP1样蛋白共享大块进化保守序列，属于多基因家族，其成员可能参与多种蛋白的核转运。Weis 等人使用酵母 2-杂交系统和已知核蛋白作为诱饵（1995）从 HeLa 细胞中捕获了编码 NLS 受体的 cDNA。全长 cDNA 编码一个假定的 529 个氨基酸的蛋白质，由于其与酵母 SRP1 基因的高度同源性，被称为 SRP1-α。人 SRP1-α 被证明可以与 NLS 结合并介导对接步骤。当 SRP1-α 和 Ran（601179）（另一种参与转运机制的蛋白质）均用于体外测定系统时，Weis 等人（1995）能够在体外重建核转移机制。该基因也用 KPNA2 表示核传递蛋白 α-2。

▼ 基因功能

EB 病毒（EBV）与多种恶性肿瘤的诱发有关。费舍尔等人（1997）使用酵母 2-杂交系统表明核传递蛋白 α-2 与 EBV 核抗原 1（EBNA1）形成复合物。N 末端截短的 KPNA2 的表达会损害 EBNA1 的核转运。

关等人（1997）证明 KPNA2（他们称之为 QIP2）与 DNA 解旋酶 Q1（RECQL; 600537）和 SV40 T 抗原的 NLS 相互作用。QIP2 包含“犰狳”重复序列，这是与蛋白质-蛋白质相互作用有关的 42 个氨基酸基序。人 QIP2 蛋白与非洲爪蟾输入蛋白-α、人 QIP1（602970）、酿酒酵母 SRP1 和人 KPNA1（600686）蛋白分别具有 63%、50%、45% 和 44% 的同一性。

使用基于透化 HeLa 细胞的体外导入测定来研究所有普遍表达的导入蛋白（包括 KPNA2）的导入底物特异性，Kohler 等人（1999）发现，除了标准测试底物外，所有测试的导入蛋白都能够转运 HNRNPK（600712）和 PCAF（602303），但只有 KPNA4（601892）对 GDP/GTP 交换因子 RCC1（179710）的导入表现出强烈的偏好，该因子仅位于细胞核内。当 HNRNPK、PCAF 和 RCC1 与竞争底物核蓝蛋白（164040）一起提供时，他们发现底物结合在某些输入蛋白中减弱或消除，而在其他输入蛋白中保留。

Cai 等人在小鼠和人类细胞中使用免疫沉淀分析（2020）表明，病毒感染后，泛素特异性蛋白酶 22（USP22；612116）与细胞质中的转录因子 IRF3（603734）相互作用。结构域作图分析表明 USP22 的 C 端泛素肽酶结构域负责其与 IRF3 的关联。人类细胞系中 USP22 的敲低抑制了 IRF3 核积累。对 Usp22 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的分析证实，Usp22 对于病毒触发的 Irf3 核易位以及随后的细胞抗病毒反应至关重要。因此，小鼠中 Usp22 的缺失导致对病毒感染的易感性增加。小鼠病毒感染后，需要 Usp22 来最佳诱导 I 型干扰素，Irf3 核积聚和抗病毒信号传导需要 Usp22 去泛素化活性。然而，Usp22并没有直接靶向Irf3进行去泛素化，而是通过直接靶向中间蛋白Kpna2进行去泛素化来调节Irf3核转位。Kpna2通过Usp22的C端肽酶结构域与Usp22组成型相互作用，并以病毒感染依赖性方式与Irf3或磷酸化Irf3相互作用。Usp22 对 Kpna2 的去泛素化抑制了 Kpna2 的降解，从而通过促进 Irf3 的核转位来促进病毒触发的信号传导。而是通过直接靶向中间蛋白 Kpna2 进行去泛素化来调节 Irf3 核转位。Kpna2通过Usp22的C端肽酶结构域与Usp22组成型相互作用，并以病毒感染依赖性方式与Irf3或磷酸化Irf3相互作用。Usp22 对 Kpna2 的去泛素化抑制了 Kpna2 的降解，从而通过促进 Irf3 的核转位来促进病毒触发的信号传导。而是通过直接靶向中间蛋白 Kpna2 进行去泛素化来调节 Irf3 核转位。Kpna2通过Usp22的C端肽酶结构域与Usp22组成型相互作用，并以病毒感染依赖性方式与Irf3或磷酸化Irf3相互作用。Usp22 对 Kpna2 的去泛素化抑制了 Kpna2 的降解，从而通过促进 Irf3 的核转位来促进病毒触发的信号传导。

▼ 基因结构

多尔等人（2001）提出了 KPNA2 基因的基因组组织，具有 11 个外显子，跨度约为 10 kb。

▼ 测绘

多尔等人（2001）将 KPNA2 定位于染色体 17q23-q24 上的易位断点附近。

▼ 生化特征

晶体结构

Matsuura 和 Stewart（2004）提出了由输出蛋白 Cse1p（见 601342）与其货物 Kap60p（导入蛋白-α）和 RanGTP（见 602362）复合形成的核输出复合物的 2.0 埃晶体结构，从而为理解核蛋白输出以及 RanGTP 在输出和输入中的不同功能提供了结构框架。在复合物中，Cse1p 缠绕在 RanGTP 和 Kap60p 周围，稳定 RanGTP 状态并夹紧 Kap60p 输入蛋白-β（参见 602738）结合域，确保仅导出无货物的 Kap60p。Matsuura 和 Stewart（2004）通过诱变表明，输出蛋白的构象变化将货物与 RanGTP 的高亲和力结合，生成弹簧加载的分子，以促进细胞质中 GTP 水解后输出复合物的分解。

▼ 分子遗传学

排除研究

KPNA2 基因位于 Silver-Russell 综合征（SRS; 180860）的候选区域内（Dorr et al., 2001）。然而，在对 31 名不相关的 SRS 患者的 KPNA2 的所有外显子和相邻内含子序列内的突变进行基因组筛选时，Dorr 等人（2001）鉴定了几个单核苷酸多态性（SNP），但没有发现与疾病相关的突变。