1-磷酸鞘氨醇受体 3； S1PR3

内皮分化基因 3；EDG3
S1P 受体 3；S1P3

HGNC 批准的基因符号：S1PR3

细胞遗传学位置：9q22.1 基因组坐标（GRCh38）：9:88,990,863-89,005,155（来自 NCBI）

▼ 说明

溶血鞘脂 1-磷酸鞘氨醇（S1P）调节细胞增殖、凋亡、运动和神经突收缩。其作用既可以在细胞内作为第二信使，也可以在细胞外作为受体配体。S1P 和结构相关的溶血脂介质溶血磷脂酸（LPA）通过一组称为 EDG 受体的 G 蛋白偶联受体（GPR）向细胞发出信号。一些EDG受体（例如EDG1、601974）是S1P受体；其他受体（例如 EDG2、602282）是 LPA 受体（Chun 等人，2002 年总结）。

▼ 命名法

春等人（2002）提出了溶血磷酸（LPA）和鞘氨醇 1-磷酸酶（S1P）受体的命名方案，该方案与国际药理学联合会（IUP）指南一致。根据这些指南，受体应以具有最高效力的天然激动剂的缩写命名，后跟下标阿拉伯指趾。因此他们建议将 EDG3 名称更改为 S1P3。

▼ 克隆与表达

GPR 包含 7 个通过亲水性细胞内和细胞外环连接的疏水性跨膜结构域。它们通过 G 蛋白将各种激素和神经递质信号转导为细胞内效应（参见 600239、601047、601908）。山口等人（1996）分离了一个人类 GPR 基因，他们将其命名为 EDG3，因为它与内皮分化基因 EDG1 的序列相似性（51.9%）。Northern 印迹显示 EDG3 的 2.8 kb 转录物在所有组织中表达，但在心脏、胎盘、肾脏和肝脏中含量最多。

▼ 基因功能

安等人（1997）发现哺乳动物细胞中 EDG3 的过度表达激活了血清反应元件驱动的转录报告基因以响应 S1P，这表明 EDG3 是 S1P 的功能性受体。

通过将 EDG mRNA 显微注射到非洲爪蟾卵母细胞中，Ancellin 和 Hla（1999）确定人 EDG3 和大鼠 Edg5（605111）（而非人 EDG1）赋予 S1P 响应性细胞内钙瞬变。所有 3 个 EDG 也都被鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）激活，尽管浓度较高。Ancellin 和 Hla（1999）还发现了 3 种受体通过与不同 G 蛋白偶联而产生差异信号的证据。

希梅尔等人（2000）在新鲜分离的豚鼠、小鼠和人类心房肌细胞中研究了鞘脂诱导的内向整流 K+ 电流或 I（K.ACh）的激活。S1P 激活所有 3 个物种的心房肌细胞中的 I（K.ACh），并且 S1P 对人类肌细胞的激活被 EDG3 选择性拮抗剂苏拉明阻断。SPC 还激活了豚鼠肌细胞中的 I（K.ACh）电流，但在小鼠和人类肌细胞中几乎无效。PCR 分析鉴定了人心房细胞中的 EDG1、EDG3 和 EDG5 转录本。作者得出结论，S1P 和 SPC 激活的心肌细胞表现出很大的物种差异，并且人心房肌细胞中 S1P 诱导的 I（K.ACh）激活是由 EDG3 介导的。

诺弗等人（2004）研究了高密度脂蛋白（HDL）中存在的 3 种溶血磷脂的血管活性作用：SPC、S1P 和溶血硫苷脂（LSF）。所有 3 种药物均可升高细胞内 Ca（2+）浓度并激活 AKT1（164730）和一氧化氮合酶 3（NOS3; 163729），从而导致 NO 释放和血管舒张。EDG3 缺乏会消除溶血磷脂的血管舒张作用，并使 HDL 的作用降低约 60%。作者得出结论，HDL 是生物活性溶血磷脂的载体，可通过 EDG3 介导的 NO 释放调节血管张力。

尼森等人（2008）证明蛋白酶激活受体 1（PAR1; 187930）信号传导可维持致命的炎症反应，而这种反应可以通过抑制凝血酶（176930）或 PAR1 信号传导来中断。Niessen 等人通过结合 S1P3 的化学和基因探针，S1P 轴是 PAR1 信号传导的下游组件（2008）表明树突状细胞 PAR1-S1P3 串扰在调节脓毒症综合征炎症放大中发挥着关键作用。相反，树突细胞维持不断升级的全身凝血，并且是淋巴室内凝血和炎症交叉的主要枢纽。树突状细胞 PAR1-S1P3 信号传导的缺失将树突状细胞和炎症隔离到引流淋巴结中，并减弱白介素-1-β（147720）向肺部的遗传。因此，尼森等人（2008）得出结论，通过淋巴管中的凝固激活树突状细胞是一种迄今为止未知的机制，可促进失代偿的先天免疫反应中的全身炎症和致死性。

▼ 测绘

山口等人（1996）通过荧光原位杂交将S1PR3基因定位到染色体9q22.1-q22.2。

▼ 动物模型

石井等人（2001）破坏了小鼠的 Edg3 基因，导致该基因、转录本和蛋白质完全缺失。Edg3缺失小鼠存活且具有生育能力，发育正常，没有明显的表型异常。野生型小鼠胚胎成纤维细胞表达 Edg1、Edg5 和 Edg3，并且在磷脂酶 C（PLC；参见 600810）激活、腺苷酸环化酶抑制和 Rho（参见 602732）激活方面对 S1P 高度敏感。Edg3缺失的成纤维细胞显示PLC激活显着降低，腺苷酸环化酶抑制略有降低，Rho激活没有变化。石井等人（2001）得出结论，Edg3 在正常小鼠发育中起非重要作用，但显示出响应 S1P 的非冗余细胞信号传导。

石井等人（2002）开发了 Edg3 和 Edg5 均无效的小鼠。单独缺乏 Edg5 的小鼠能够存活、具有生育能力并且发育正常。Edg5-Edg3双无效杂交的产仔数显着减少，尽管双无效幸存者没有表现出明显的表型，但这些幼崽通常无法存活到婴儿期。石井等人（2002）得出的结论是，任一受体亚型都支持胚胎发育，但两种受体亚型的缺失都会产生显着的围产期致死率。他们检查了小鼠胚胎成纤维细胞中受体缺失对 S1P 信号传导的影响。Edg5缺失的成纤维细胞显示出暴露于S1P后Rho激活显着降低，双缺失成纤维细胞显示出Rho激活完全丧失以及PLC激活和钙动员显着降低，而对腺苷酸环化酶抑制没有影响。石井等人（2002）得出结论，在小鼠中，Edg5 和 Edg3 分别优先耦合到 Rho 和 PLC/Ca（2+）通路。