蛋氨酸合酶还原酶； MTRR

HGNC 批准的基因符号：MTRR

细胞遗传学位置：5p15.31 基因组坐标（GRCh38）：5:7,850,859-7,901,113（来自 NCBI）

▼ 说明

MTRR基因编码甲硫氨酸合酶还原酶（EC 2.1.1.135）。蛋氨酸是哺乳动物的必需氨基酸。它是蛋白质合成所必需的，并且是 1-碳代谢的核心参与者。其活化形式 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是数百个生物转甲基反应中的甲基供体，也是多胺合成中丙胺的供体。蛋氨酸去甲基化的最终产物是同型半胱氨酸，其再甲基化由钴胺素依赖性酶蛋氨酸合酶（MTR；156570）催化。随着时间的推移，甲硫氨酸合酶的 cob（I）alamin 辅因子被氧化为 cob（II）alamin，从而使 MTR 酶失活。功能酶的再生需要通过 MTRR 催化的反应进行还原甲基化，其中 SAM 用作甲基供体（Leclerc 等，1998）。

▼ 克隆与表达

Leclerc 等人利用细菌的共有序列来预测 FMN、FAD 和 NADPH 的结合位点（1998）克隆了与维持蛋氨酸合酶功能状态所需的“蛋氨酸合酶还原酶”还原系统相对应的 cDNA。Northern 印迹分析显示，该基因（符号为 MTRR）以 3.6 kb 的主要 mRNA 形式表达。推导的蛋白质是电子转移酶 FNR 家族的新成员，包含 698 个氨基酸，预测分子量为 77.7 kD。通过鉴定 cblE 患者的突变，包括 2 名受影响同胞的 4 bp 移码和第三名患者的 3 bp 缺失，证实了 cDNA 序列的真实性。

▼ 基因功能

Yamada 等人使用纯化的重组人类蛋白（2006）发现 MSR 以 1:1 的化学计量比维持 MTR 活性。在 MSR 和 NADPH 存在下，由于 apoMS 在 MSR 存在下稳定，apoMS 和甲钴胺的全酶形成显着增强。MSR 还能够在 NADPH 存在的情况下将水钴胺素还原为 cob（II）alamin，从而刺激 apoMS 和水钴胺素向 HoloMS 的转化。山田等人（2006）得出结论，MSR 充当 MS 的伴侣和水钴胺还原酶，而不是仅在 MS 的还原激活中发挥作用。

▼ 测绘

勒克莱尔等人（1998）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交相结合，将 MTRR 基因定位到染色体 5p15.3-p15.2。

▼ 分子遗传学

2 名同胞因钴胺素代谢缺陷而患有同型半胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 型（HMAE；236270），最初由 Schuh 等人报道（1984）和罗森布拉特等人（1985），勒克莱尔等人（1998）鉴定了 MTRR 基因中的杂合截短突变（602568.0001）。没有发现第二个突变。另一名不相关的患者携带不同的截短突变（602568.0002）；没有发现第二个突变。这种疾病是钴胺素代谢缺陷，其特征是巨幼细胞性贫血、发育迟缓、高同型半胱氨酸血症和低蛋氨酸血症。

Wilson 等人通过 RT-PCR、异源双链、单链构象多态性（SSCP）和 DNA 序列分析（1999）在来自 7 个家族的 8 名患者中鉴定出 11 种突变，这些患者属于蛋氨酸合酶还原酶缺陷患者的 cblE 互补组。这些突变包括导致大量插入或缺失的剪接缺陷，以及一些较小的缺失和点突变。除了在两名不相关的患者中发现的内含子取代外，这些突变在个体中似乎是单一的。在这 11 个突变中，有 3 个是无义突变，因此可以识别出 2 名患者，他们应该产生很少的 MSR 蛋白。其余 8 个涉及编码序列的点突变或框内破坏，并分布在整个编码区。

扎瓦达科娃等人（2002）在 MTRR 基因中发现了 3 个新突变（602568.0004-602568.0006），导致 cblE 型高胱氨酸尿症。

▼ 动物模型

Padmanabhan 等人使用基因陷阱技术（2013）在小鼠 Mtrr 基因中产生了亚等位性突变，导致血浆同型半胱氨酸增加，这是叶酸缺乏的指标。Mtrr 突变导致宫内生长受限、发育迟缓和先天性畸形，包括神经管、心脏和胎盘缺陷。然而，这些效应与胚胎 Mtrr 基因型无关，而是与外祖父母的 Mtrr 基因型相关。外祖父母中任何一方的 Mtrr 缺陷都足以导致孙代在胚胎第 10.5 天出现缺陷。Mtrr 缺陷导致组织特异性整体 DNA 低甲基化。作者观察到，在 Mtrr 缺陷的外祖父母的野生型孙代中，存在与基因表达改变相关的广泛表观遗传不稳定性。胚胎移植实验表明，Mtrr缺陷导致两种不同的、可分离的表型：对其野生型女儿的子宫环境产生不利影响，导致野生型孙代的生长缺陷，以及出现与母体环境无关的先天畸形，这种畸形持续5代。帕德马纳班等人（2013）提出，与表达减少相关的 MTRR 基因的低等位性突变可能会导致先天性异常，即使饮食中叶酸含量正常。此外，MTRR 缺陷的跨代效应可能只能通过叶酸强化超过 1 代才能克服。以及出现与母体环境无关的先天畸形，这种畸形持续了 5 代。帕德马纳班等人（2013）提出，与表达减少相关的 MTRR 基因的低等位性突变可能会导致先天性异常，即使饮食中叶酸含量正常。此外，MTRR 缺陷的跨代效应可能只能通过叶酸强化超过 1 代才能克服。以及出现与母体环境无关的先天畸形，这种畸形持续了 5 代。帕德马纳班等人（2013）提出，与表达减少相关的 MTRR 基因的低等位性突变可能会导致先天性异常，即使饮食中叶酸含量正常。此外，MTRR 缺陷的跨代效应可能只能通过叶酸强化超过 1 代才能克服。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，4-BP DEL，NT1675

2 名同胞因钴胺素代谢缺陷而患有同型半胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 型（HMAE；236270），最初由 Schuh 等人报道（1984）和罗森布拉特等人（1985），勒克莱尔等人（1998）使用依赖 RT-PCR 的异源双链分析和测序来鉴定 MTRR 基因中的杂合 1675del4 缺失，导致移码和附近的终止密码子。没有发现第二个突变。

.0002 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，3-BP DEL，1726TTG

Leclerc 等人在一名因钴胺素代谢缺陷而患有高胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血的患者中，cblE 型（236270）（1998）鉴定了一个 1726delTTG 突变，该突变导致蛋白质产物氨基酸序列第 576 位高度保守的亮氨酸丢失。该突变以杂合状态存在。在对 PCR 产物进行直接测序时，仅观察到由等位基因贡献的非常微弱的背景，在异源双链分析中没有显示异常，这表明该患者中的另一个未识别的突变与非常低水平的稳态 mRNA 相关。该患者最初由 Tauro 等人报道（1976）患有二氢叶酸还原酶缺乏症（613839）。

.0003 神经管缺陷、叶酸敏感、
唐氏综合症易感性、包括
MTRR、ILE22MET 的易感性

MTRR 的 cDNA 克隆（Leclerc 等人，1998）导致鉴定出 66A-G 多态性，从而导致 ile22 到met（I22M）的取代，Wilson 等人证明了这一点（1999）与神经管缺陷脊柱裂的风险增加有关（见 601634）。血清缺乏维生素B12则效果增强。

霍布斯等人（2000）评估了来自 157 名唐氏综合症儿童母亲（190685）和 144 名对照母亲的 DNA 样本中 MTHFR 677C-T（607093.0003）和 MTRR 66A-G 多态性的频率。分别计算每个基因型以及潜在的基因-基因相互作用的优势比。结果与 James 等人的初步观察一致（1999）指出，MTHFR 677C-T 多态性在唐氏综合症儿童的母亲中比对照母亲中更为普遍，比值比（OR）为 1.91（95% CI, 1.19-3.05）。此外，纯合MTRR 66A-G多态性与估计风险增加2.57倍孤立相关（95% CI，1.33-4.99）。与单独存在任何一种多态性相比，两种多态性的联合存在与唐氏综合症的风险更大相关，OR 为 4.08（95% CI，1.94-8.56）。这两种多态性似乎在没有乘性相互作用的情况下起作用。叶酸缺乏和 DNA 低甲基化之间的关联支持了本研究中观察到的 MTHFR 和 MTTR 多态性频率增加可能与染色体不分离和唐氏综合症相关的可能性。

杜林等人（2002）研究了母体和胚胎基因型在确定脊柱裂风险中的潜在参与。对这一多态性和甲硫氨酸合酶基因（156570.0008）的 A2756G 多态性的数据分析提供了证据，表明这两种变异通过母体而不是胚胎基因型影响脊柱裂的风险。对于这两种变异，生出患有脊柱裂的孩子的风险似乎随着母体基因型中高风险等位基因的数量而增加。

博斯科等人（2003）研究了亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR 677C-T 和 1298A-C, 607093.0004）、蛋氨酸合成酶（MTR 2756A-G）和蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR 66A-G）多态性对唐氏综合症（190685）病例或生育患有唐氏综合症的孩子的风险的影响唐氏综合症（病例母亲）。同样研究了血浆同型半胱氨酸和其他因素。他们发现，调整年龄后，总同型半胱氨酸和 MTR 2756 AG/GG 基因型是唐氏综合症儿童的显着危险因素，比值比（OR）分别为 6.7 和 3.5。MTR 2756 AG/GG 基因型显着增加唐氏综合症病例的风险，OR 为 3.8。MTR 2756 AG/MTRR 66 AG 的双杂合性是单一组合基因型，是唐氏综合症儿童的重要危险因素，

奥利里等人（2005）在由 470 名患者和 447 名病例母亲组成的爱尔兰人群中发现 66A-G 多态性与神经管缺陷之间没有关联。观察到显性父系效应（OR 为 1.46）。

.0004 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，GLY487ARG

Zavadakova 等人在一名因钴胺素代谢缺陷而患有高胱氨酸尿症-巨幼细胞贫血的 20 岁女性中，cblE 型（236270）在 10 周龄时出现巨幼细胞贫血（2002）鉴定了一个等位基因上 MTRR 基因第 1459 位核苷酸处的 G 到 A 转换的复合杂合性，导致密码子 487（G487R）处甘氨酸到精氨酸的取代，以及另一个等位基因上的 2 bp 插入（参见 602568.0005）。该患者接受了叶酸和维生素 B12 治疗，随后尝试停止服用叶酸导致巨幼细胞性贫血复发。生化特征包括严重的高同型半胱氨酸血症和低蛋氨酸血症，以及在成纤维细胞中，甲硫氨酸的形成有缺陷，并且与 cblE 细胞不互补。

.0005 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，2-BP INS，1623TA

Zavadakova等人报道的复合杂合子患者的第二个突变（2002）（参见 602568.0004）是 MTRR 基因（1623-1624insTA）核苷酸 1623 之后的 2 bp 插入。

.0006 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，140-BP INS，NT903

扎瓦达科娃等人（2002）报道了一名因钴胺素代谢缺陷而患有高胱氨酸尿症-巨幼细胞贫血的 8 岁女孩，cblE 型（236270），其中 11 周龄时检测到巨幼细胞贫血。她患有眼球震颤、运动过度和发育迟缓，这些症状随着年龄的增长而消失。发现了蛋氨酸水平正常的严重高同型半胱氨酸血症，酶学和互补研究证实了钴胺素 E 缺陷。该患者的 140 bp 插入（903-904ins140）是纯合的。该插入是由 MTRR 基因内含子 6 内的 T 到 C 转变引起的，这可能导致外显子剪接增强子的激活。患者的父母都来自同一地理区域，家族史表明可能有血缘关系。

威尔逊等人（1999）在 2 名患者中发现了这种突变。

.0007 同型胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 互补型
MTRR，SER454LEU

Zavadakova 等人在一组 9 名来自欧洲的患者中，因钴胺素代谢缺陷而患有同型半胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblE 型（236270）（2005）发现 MTRR 基因中的 1361C-T 转变导致 5 个孤立等位基因中的 ser454 到 leu（S454L）取代，这些等位基因要么处于纯合状态（2 名患者），要么处于杂合状态（1 名患者）。S454L 突变仅在西班牙或葡萄牙血统的患者中发现，支持了这是伊比利亚突变的观点。2 名纯合子患者受到轻度影响，但没有严重的神经系统受累。