智力发育障碍，X 连锁 63； XLID63

有证据表明 X 连锁智力发育障碍 63（XLID63） 是由 ACSL4（300157） 基因突变引起。

▼ 临床特征

雷诺等人（2000）报道了一个患有非特异性非综合征性 X 连锁智力低下的 4 代家庭。 受影响的男性表现出从重度到中度的非进行性智力低下，无癫痫发作，而携带者女性则表现出高度可变的认知能力，从中度智力低下到正常智力。

▼ 测绘

雷诺等人（2000） 报道了一个 4 代家族，其患有非特异性非综合征性 X 连锁智力低下，映射在 DXS990 和 DXS1227（Xq21.33-q27.1） 之间，在 DXS1001 处，θ = 0.0 处的最大 lod 为 2.14。

▼ 分子遗传学

在雷诺等人报道的家族先证者中（2000） 作为 MRX63，Meloni 等人（2002） 发现了 ACSL4 基因的突变（300157.0001）。 第二个受影响家庭的先证者在 ACSL4 基因（300157.0002） 内含子 10 的 3 素剪接位点携带突变。 精神发育迟滞很严重。 MRX63 家族的 6 名信息携带者雌性中，有 6 名显示出白细胞中完全偏态的 X 失活。 同样，来自 2 个不同家族的 3 名携带 ATS-MR（300194） 的女性携带者中的 3 名显示出白细胞中完全偏斜的 X 失活，第二个家庭先证者的携带者母亲也是如此。

在一个患有非综合征性 X 连锁智力低下（MRX68） 的家庭中，Longo 等人（2003） 发现了 ACSL4 基因的突变（300157.0003）。 在受影响的男性中，神经认知水平从轻度到中度不等，而在女性携带者中则处于临界水平。 对女性携带者的 X 失活研究显示，所有女性携带者的 X 失活均为 100% 倾斜失活。

▼ 动物模型

张等人（2009） 证明果蝇 ACSL 样蛋白、Acsl 和 ACSL4 高度保守，允许 ACSL4 在生物体活力、脂质储存和视觉中枢的神经线路方面替代 Acsl。 在神经发育过程中，果蝇中的一种 BMP 样蛋白十五麻痹（Dpp） 的产生在果蝇 Acsl 突变体的幼虫大脑中特别减少。 与 Dpp 减少一致，神经胶质细胞和神经元的数量急剧减少，视网膜轴突在视觉皮层中定位错误。 果蝇大脑中的所有这些缺陷都可以通过野生型 ACSL4 来修复，但不能通过非综合征性 X 连锁智力低下患者中发现的突变产物来修复。 MRX63 相关 ACSL4 突变体在野生型背景中的表达导致视觉中心病变，表明显性负效应。 张等人（2009） 提出了 ACSL4 与神经发育中 BMP 通路之间的联系。