系统性红斑狼疮，易感性，1； SLEB1
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系统性红斑狼疮，抵抗，1，包括
▼ 测绘
系统性红斑狼疮（SLE; 152700） 的遗传基础很复杂。曹等人（1997） 引用的报告表明，某些 MHC II 类等位基因以及补体基因 C1Q（120550）、C2（613927） 和 C4（120810） 缺陷的纯合性与大多数研究种族群体中的 SLE 相关。在一些研究中，FCGR2A 基因（146790） 的多态性与 SLE 肾小球肾炎相关，并确定了该基因座与狼疮的可能联系。曹等人（1997） 测试了人类 1q 上的候选区域，该区域与 NZB 小鼠中发现的鼠 SLE 易感区域同源。他们发现位于 1q41-q42 上的测试标记显示与 SLE 以及 IgG 抗染色质抗体的存在存在关联。他们总共研究了 43 个家庭，其中至少有 2 个兄弟姐妹患有 SLE。有 52 对受影响的同胞。30个家庭来自南加州，8个来自台湾，2个来自英国，2个来自中国，1个来自韩国。曹等人（1997） 得出结论，1q41-q42 区域可能包含一个易感基因，该基因会增加多个种族群体患 SLE 的风险。Kotzin（1997） 回顾了他们的发现。他表示，小鼠 1 号染色体远端的同源基因座被称为 Nba2，意为“新西兰黑人自身免疫 2”。Nba2 似乎是与 NZB 小鼠肾炎和死亡相关的最重要的非 MHC 位点。他评论说，未来有必要对一组单独的狼疮家族进行分析，以确认 1q41-q42 是否存在对疾病风险有重大贡献的基因座（1997） 得出结论，1q41-q42 区域可能包含一个易感基因，该基因会增加多个种族群体患 SLE 的风险。Kotzin（1997） 回顾了他们的发现。他表示，小鼠 1 号染色体远端的同源基因座被称为 Nba2，意为“新西兰黑人自身免疫 2”。Nba2 似乎是与 NZB 小鼠肾炎和死亡相关的最重要的非 MHC 位点。他评论说，未来有必要对一组单独的狼疮家族进行分析，以确认 1q41-q42 是否存在对疾病风险有重大贡献的基因座（1997） 得出结论，1q41-q42 区域可能包含一个易感基因，该基因会增加多个种族群体患 SLE 的风险。Kotzin（1997） 回顾了他们的发现。他表示，小鼠 1 号染色体远端的同源基因座被称为 Nba2，意为“新西兰黑人自身免疫 2”。Nba2 似乎是与 NZB 小鼠肾炎和死亡相关的最重要的非 MHC 位点。他评论说，未来有必要对一组单独的狼疮家族进行分析，以确认 1q41-q42 是否存在对疾病风险有重大贡献的基因座。Nba2 似乎是与 NZB 小鼠肾炎和死亡相关的最重要的非 MHC 位点。他评论说，未来有必要对一组单独的狼疮家族进行分析，以确认 1q41-q42 是否存在对疾病风险有重大贡献的基因座。Nba2 似乎是与 NZB 小鼠肾炎和死亡相关的最重要的非 MHC 位点。他评论说，未来有必要对一组单独的狼疮家族进行分析，以确认 1q41-q42 是否存在对疾病风险有重大贡献的基因座。
莫泽等人（1998） 在包含 220 名受影响者和 533 名受试者的 94 个家系中筛选了人类基因组与 SLE 的联系。对 31 个非洲裔美国人和 55 个欧洲裔美国人的谱系进行了单独分析，并合并为总共 94 个谱系。他们报告了与 16 个潜在 SLE 易感位点关联的证据，包括非裔美国人 1q23 上 FCGR2A 多态性（R131H; 146790.0001） 的 Lod 评分为 3.37，之前显示与非裔美国人狼疮性肾炎相关。在非裔美国人、欧洲裔美国人以及所有谱系中都发现了与其他几个基因座（包括 SLEB1）的连锁。
▼ 分子遗传学
对系统性红斑狼疮的抵抗力
TLR5 是细菌鞭毛蛋白的先天免疫受体，定位于染色体 1q41，包含常见的 1147C-T 多态性，该多态性编码与军团病（608556） 易感性增加相关的过早终止密码子（R392X; 603031.0001）。Hawn 等人在包含 199 名受影响患者及其 75 名未受影响的同胞和 326 名父母的 SLE 队列中使用遗传不平衡测试（2005） 发现 TLR5 的等位基因 1174C，而不是编码过早终止密码子的等位基因 1174T，优先遗传给受 SLE 影响的后代。其他 3 个 TLR5 SNP 的等位基因没有优先遗传。先证者中 1174T 等位基因频率为 3.2%，而未受影响个体中的等位基因频率为 5.8%，与保护性关联一致。具有 TLR5 终止密码子的个体产生的促炎细胞因子水平显着低于具有野生型基因型的个体。霍恩等人（2005） 得出结论，TLR5 终止密码子多态性与 SLE 发展的抗性相关，特别是在那些抗 dsDNA 自身抗体血清阴性的患者中。他们提出，有鞭毛的细菌和先天免疫反应可能在系统性红斑狼疮的发展中发挥作用。
▼ 动物模型
莫汉等人（1998） 对 NZM2410 狼疮小鼠品系进行了遗传学研究，发现染色体 1（Sle1）、4（Sle2） 和 7（Sle3） 上的基因组间隔赋予了强烈的狼疮易感性。Sle1 基因同源的 B6 小鼠的 IgG 抗染色质抗体升高。莫汉等人（1998） 探索了这些小鼠的抗核抗体的精细特异性和潜在的细胞缺陷。在 B6 背景上，Sle1 本身足以产生强烈的、自发的体液抗核抗体（ANA） 反应，均匀染色 Hep-2 核并主要与 H2A/H2B/DNA 亚核小体反应。Sle1 还导致组蛋白反应性 T 细胞库的扩大。莫汉等人（1998） 假设 Sle1 可能导致染色质以免疫原性方式呈现或直接影响染色质特异性 B 细胞的耐受性。他们对 Tsao 等人的工作进行了评论（1997） 在人类狼疮中证明了 1 号染色体间隔（与鼠 Sle1 同线）与高血清 IgG 抗染色质 ANA 相关。他们认为，所有这些研究都将小鼠 1 号染色体上的 Sle1 作为协调 B 细胞和 T 细胞对染色质耐受性选择性丧失的主要参与者。这与 Sle2 和 Sle3 导致的更普遍的（非核抗原限制的）免疫表型形成鲜明对比。产生同源重组体并筛选抗 H2A/H2B/DNA 抗体的过程应该允许研究人员缩小 Sle1 间隔并允许对致病基因进行定位克隆。
在对小鼠染色体上 Sle1 位置的精细定位分析中，Morel 等人（2001） 确定该同源区间内的 3 个位点（称为 Sle1a、Sle1b 和 Sle1c）可孤立导致染色质耐受性丧失，这是全面疾病诱导的必要步骤。然而，Sle1 与其他易感基因座导致严重肾炎的上位相互作用不能仅由这 3 个基因座来解释，表明存在另一个基因座，称为 Sle1d。
库马尔等人（2006） 指出，Sle1 的 z 等位基因及其组成亚基因座 Sle1b（源自狼疮易感小鼠品系）与多种狼疮相关疾病表型相关，包括抗核抗体、脾肿大和肾小球肾炎。SLAM 基因家族成员位于 Sle1bz 亚基因座内，与小鼠自发性狼疮有关。对表达 Sle1z/Sle1bz 的小鼠的分析显示 B 细胞无反应性受损、受体修正和缺失。在 SLAM 家族成员中，Ly108 的 Ly108.1 亚型（SLAMF6; 606446） 在易患狼疮的 Sle1z 小鼠的未成熟 B 细胞中表达最高。正常等位基因 Ly108.2（而非 Ly108.1）使未成熟 B 细胞对缺失和 Rag（参见 179615）重新表达敏感。库马尔等人（2006） 得出的结论是，一些引起小鼠狼疮的基因可能通过削弱多种 B 细胞耐受机制来发挥作用。他们认为 Ly108 同工型可能起到分子变阻器的作用，决定了早期发育过程中自我反应 B 细胞审查的严格程度。
