小脑性共济失调、智力低下和平衡失调综合征 1； CAMRQ1
- 小脑发育不全，VLDLR 相关
- 小脑共济失调和智力迟钝，伴或不伴四肢运动 1
- 小脑共济失调，先天性和智力迟钝，常染色体隐性遗传
失调综合征；DES
▼ 说明
CAMRQ1 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是先天性非进行性小脑共济失调、平衡紊乱和智力低下，与小脑发育不全相关（Schurig 等，1981；Glass 等，2005）。
CAMRQ的遗传异质性
CAMRQ 是一种遗传异质性疾病。另请参见 CAMRQ2（610185），由染色体 17p 上的 WDR81 基因（614218） 突变引起；CAMRQ3（613227），由染色体8q11上的CA8基因（114815）突变引起；CAMRQ4（615268），由染色体 13q12 上的 ATP8A2 基因（605870） 突变引起。
▼ 临床特征
舒里格等人（1981）报道了阿尔伯塔省 Dariusleut Hutterites 的 11 名患者患有一种常染色体隐性遗传病，其特征是先天性非进行性小脑共济失调并伴有智力低下。在出生第一年就注意到运动发育迟缓和肌张力低下。没有人在 3 岁之前学会走路，并且所有人都推着四轮器具作为支撑。他们患有智力障碍，几乎没有语言发展。一致的症状是不稳定、广泛的步态和姿势、主要在下肢的深部腱反射过度以及身材矮小。不存在眼球震颤，但有些人有斜视。三人有意向性震颤。一名患者出现癫痫发作，另一名患者出现白内障。计算机轴向断层扫描显示小脑萎缩。舒里格等人（1981） 指出与 Sanner（1973） 报告的病例表型相似，Sanner（1973） 报告了瑞典近亲父母出生的受影响个体，以及 Norman（1940） 报告的病例，Norman（1940） 描述了与小脑发育不全和颗粒细胞丢失相关的非进行性先天性小脑共济失调和智力迟钝的患者（SCAR2; 213200）。Pallister 和 Opitz（1985） 在蒙大拿州的 Dariusleut Hutterites 中观察到了类似的疾病。
格拉斯等人（2005） 报道了 Schurig 等人在加拿大哈特派中观察到的表型的后续情况（1981）。对属于 1 个大谱系的 12 名受影响个体进行了检查。所有患者在婴儿期均出现明显的整体延迟。所有人都患有运动发育迟缓和扁平足，并且没有人在 6 岁之前实现孤立行走。所有患者均出现小脑症状，包括构音障碍、躯干共济失调、步态共济失调、凝视诱发眼球震颤和轻度意向性震颤。神经影像显示小脑下部和小脑干发育不全，尤其是脑桥。大脑半球的回转范围从正常到轻度简化，皮质轻度增厚。MRI 变化或病程没有明显进展。五名患者出现癫痫发作。
Tan（2008）报道了恰纳卡莱一个村庄的一个土耳其近亲家庭，其中 3 人患有智力迟钝、缺乏语言发育、四肢行走。脑部 MRI 显示小脑和小脑发育不全，大脑皮层扁平。尽管患有严重的共济失调，这些人仍可以直立，甚至双足行走，但他们以四足步态行走。
谭等人（2008） 报道了土耳其南部的另一个大家庭，其中 6 人患有严重的精神障碍，并且四肢行走。脑部核磁共振显示没有小脑和蚓部的下部。一名受影响的男性同时表现出 3 种行走模式：四足行走、踮起脚尖行走和剪刀行走。另一只雄性表现出四足运动和脚趾行走。
土库曼等人（2008） 报道了一个来自土耳其的家庭，其中 3 人患有与 VLDLR 基因纯合缺失相关的智力迟钝、小脑发育不全和四足运动（192977.0003）。作者推测，虽然四足运动的先决条件是小脑发育不全和共济失调，但运动特征很可能是一种取决于儿童发育期间特殊环境影响的行为表型。
莫赫布等人（2008） 报道了一个伊朗近亲家庭，其中 8 人患有中度至重度精神发育迟滞、平衡紊乱、小脑性共济失调、斜视和身材矮小，这些与 VLDLR 基因纯合性截短突变有关（R448X; 192977.0004）。受影响的人要么根本不说话，要么只说了几句话。运动发育迟缓：他们在 12 至 24 个月大时能够孤立坐，但没有患者能够孤立行走。没有出现畸形特征或癫痫发作，也没有进行脑成像。
科尔布等人（2010） 报道了一个土耳其近亲家庭，其中 2 名同胞出现精神运动发育迟缓，伴有言语迟缓、严重共济失调双足步态、构音障碍、辨认障碍、轮替运动障碍和反射亢进。脑部 MRI 显示小脑萎缩，主要是额叶脑回肥大。纯合性作图和拷贝数变异分析确定了 VLDLR 基因中包含外显子 2、3、4 以及外显子 1 和 5 部分的纯合 21-kb 缺失（chr9:2,612,148-2,633,338）。科尔布等人（2010）指出，大多数具有 VLDLR 突变的患者能够使用双足步态，这表明在一些患者中观察到的四足运动反映了环境适应。
迪克森-萨拉查等人（2012） 报道了 2 名同胞，由土耳其近亲父母出生，患有先天性小脑性共济失调和智力低下。脑部影像学显示，患者有小头畸形、眼球震颤、轻度痉挛、蜘蛛指畸形和脑桥小脑发育不全。这些患者最初被报告为脑桥小脑发育不全（Dilber et al., 2002），但外显子组测序发现了 VLDLR 基因的突变（192977.0005），从而得出了正确的诊断。
四足运动的病因学
厄兹塞利克等人（2008） 认为受影响个体的四足运动是由对步态至关重要的大脑结构功能异常造成的。汉弗莱等人（2008） 的结论是，受影响个体的四足运动倾向是对先天性小脑发育不全引起的平衡问题的适应性和有效补偿。因此，这种不寻常的步态可以归因于当地的文化环境。赫兹等人（2008）还得出结论，四足运动更可能是对严重躯干共济失调的适应，这是由于农村地区不平坦、粗糙的表面、模仿受影响的同胞以及缺乏支持性治疗的综合作用造成的。他们建议命名为“DES-VLDLR”。厄兹塞利克等人（2008）捍卫了他们的立场。
▼ 诊断
鉴别诊断
Quarrell 和 Hughes（1988） 指出，由于在罕见的受影响个体中描述了产后白内障（Sanner, 1973; Schurig 等人, 1981），因此在鉴别诊断中应考虑 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800）。一个区别特征是 MSS 中肌酸激酶升高和进行性肌病，但 DES 中则不然。Baraitser（1993） 提到一对同胞的临床表现符合“共济失调性脑瘫”的诊断。共济失调的进展非常轻微，以至于错过了碳水化合物缺乏糖蛋白综合征（212065）的正确诊断。
▼ 测绘
抵制等人（2005） 对来自 3 个相互关联的哈特派家族的 8 名患者使用了血统身份作图方法，将这种综合征的基因定位到 9p24。单倍型分析鉴定了家族和祖先重组事件，并细化了标记 D9S129 和 D9S1871 之间 2 Mb 间隔的最小区域。
通过对 2 个患有小脑萎缩和四足运动的土耳其家族进行全基因组连锁分析（Tan，2008；Tan 等人，2008），Ozcelik 等人（2008） 发现与染色体 9p24 上的 1.032 Mb 区域存在显着连锁（对数值大于 3.0）。
▼ 分子遗传学
在 3 个患有 DES 的哈特派家族受影响的个体中，Boycott 等人（2005） 检测到包含整个 VLDLR 基因的 199 kb 纯合缺失（192977.0001）。VLDLR 是 颤蛋白（RELN; 600514） 信号通路的一部分，引导神经母细胞在大脑皮层和小脑中迁移。这种情况似乎代表了由于人类脂蛋白受体缺陷而导致的畸形综合征的第一个例子，以及与 颤蛋白 通路缺陷相关的第二种人类疾病。另一种是由于 RELN 基因突变引起的常染色体隐性无脑畸形伴小脑发育不全（257320） 综合征。
在 2 个不相关的土耳其家庭的受累成员中，患有小脑发育不全、智力低下和四足运动（Tan，2008 年；Tan 等人，2008 年），Ozcelik 等人（2008） 在 VLDLR 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 192977.0002 和 192977.0003）。
Dixon-Salazar 等人的 2 名同胞，由近亲土耳其父母所生，患有先天性小脑共济失调和智力迟钝（2012） 鉴定出 VLDLR 基因中的纯合截短突变（192977.0005）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与该家族中的疾病分离，并且在 200 名对照者中未发现。
▼ 群体遗传学
阿里等人（2012） 在来自 2 个明显不相关的阿曼家庭的 5 名 CAMRQ1 患者中发现了 VLDLR 基因纯合突变（C706F; 192977.0006）。单倍型分析表明存在创始人效应。这些患者具有该疾病的典型特征，包括精神运动发育迟缓、张力减退、精神发育迟滞、言语发育缺乏、步态和躯干共济失调、小脑发育不全和皮质回简化。
▼ 命名法
这种疾病最初被称为“平衡失调综合征”，该术语由 Hagberg 等人提出（1972） 和 Sanner（1973） 将其定义为一种共济失调性脑瘫，其特征是非进行性的各种先天性异常，包括随意运动不协调、步态不稳和智力低下。受影响的个体平衡失调，运动发育严重迟缓。
在证实了哈特派小脑发育不全中 VLDLR 的缺陷后，Boycott 等人（2005） 提出将该疾病称为 VLDLR 相关小脑发育不全。非进行性小脑共济失调和智力低下的临床特征与下小脑发育不全和轻度脑回简化有关。
▼ 历史
Gustavson 等人在 8 名患有平衡失调综合征（定义为常染色体隐性遗传形式的脑瘫）的儿童中进行了研究（1977） 发现血清多巴胺-β-羟化酶活性较低。他们将此解释为该综合征中交感神经系统活动减弱的表现。
哈特派起源于 16 世纪新教改革期间形成的几个重洗派团体之一，自 1800 年代末以来一直生活在北美大草原上（Hostetler，1985）。根据 Nimgaonkar 等人的估计（2000），人口数量超过 40,000 人，其中大多数是 89 位创始人的后裔。在哈特派人群中已经描述了超过 30 种不同的常染色体隐性遗传病（Innes 等人，1999）。
