ETS 变异转录因子 6； ETV6

ETS 变异基因 6
易位、ETS、白血病；电话
TEL1致癌基因

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包含 ETV6/PDGFRB 融合基因
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HGNC 批准的基因符号：ETV6

细胞遗传学定位：12p13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:11,649,600-11,895,385（来自 NCBI）

▼ 说明

ETV6 基因编码 ETS 家族转录抑制因子，在骨髓或淋巴起源的人类白血病中经常与其他基因重排或融合（Wang 等人，1997 年；Zhang 等人总结，2015 年）。

▼ 克隆与表达

戈卢布等人（1994）鉴定出 ETV6 基因是慢性粒单核细胞白血病（见 607785）癌细胞中体细胞 t（5;12）（q33;p13）易位产生的融合转录本的一部分。发现该易位由染色体 12p13 上的一个新基因和 5q33 上的 PDGFRB（173410）基因组成。戈卢布等人（1994）从 12 号染色体 cDNA 文库中分离出与编码序列相对应的克隆。该基因的部分内容与转录因子 ETS 家族具有同源性，因此被命名为“TEL”，即易位、ETS、白血病。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 6.5 kb、4.5 kb 和 2.4 kb 的 3 个转录物。

巴恩斯等人（1996）开发了包含 ETV6 基因的完整编码序列以及 5-prime 和 3-prime UTR 的重叠群。螺旋-环-螺旋（HLH）基序由外显子 3 和 4 编码，而外显子 6 至 8 编码 ETS DNA 结合域。ETV6 基因的 5 引物和 3 引物末端分别侧翼有标记 D12S1697 和 D12S98。

▼ 基因结构

巴恩斯等人（1996）确定 ETV6 基因包含 8 个外显子，跨度 240 kb。他们发现了位于内含子 2 内的替代外显子 1B。

▼ 测绘

斯特格迈尔等人（1995）将 ETV6 基因定位到染色体 12p13。

▼ 基因功能

斯特格迈尔等人（1995）提出了 TEL 基因可能充当肿瘤抑制基因的证据。他们指出，5% 的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童存在 12p13-p12 缺失。Stegmaier 等人利用 TEL 基因侧翼的标记（1995）发现 81 名信息丰富的 ALL 儿童中有 15% 存在 TEL 杂合性缺失，这在细胞遗传学分析中并不明显。详细检查表明，严重删除的区域包括 2 个候选抑制基因：TEL 和 KIP（600778），该基因编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27。

ETV6/PDGFRB融合基因

Golub 等人在一名患有慢性粒单核细胞白血病的 17 岁男性的骨髓细胞中进行了研究（1994）鉴定了体细胞 t（5;12）（q33;p13）易位，该易位由 ETV6 的 154 个 N 末端残基组成，与染色体 5q33 上 PDGFRB 的跨膜和酪氨酸激酶结构域相连。PDGFRB 的整个配体结合域和 ETV6 的推定 DNA 结合域均被排除在融合转录本之外。在另外 3 名慢性粒单核细胞白血病患者中也检测到了同样的重排。指标患者随后发展为与其他基因改变相关的急性髓性白血病（AML；601626），这表明t（5;12）（q33;p13）易位是向完全AML多步进展的早期步骤。

阿珀利等人（2002）报道了 3 名患有慢性骨髓增殖性疾病（131440）和 at（5;12）易位的患者对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗的成功反应。患者的白血病细胞携带ETV6/PDGFRB融合基因。

皮尔斯等人（2008）表明，鼠骨髓 FDCP-Mix 细胞中 TEL/PDGFRB 的表达可阻止细胞分化，增加细胞存活率，增加磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸（PtdInsP3）的水平，并增加 Thoc5 的表达和磷酸化（612733）。Thoc5 表达升高还导致细胞存活率和 PtdInsP3 水平增加，表明与 TEL/PDGFRB 表达相关的影响至少部分归因于 Thoc5 上调。

ETV6/AML1融合基因

戈卢布等人（1995）在 2 名患有 t（12;21）易位的急性淋巴细胞白血病儿科患者中记录了 TEL 与 21 号染色体上的 AML1 基因（151385）的融合。研究结果表明，TEL 通过与受体酪氨酸激酶（如 PDGFRB）或转录因子（如 AML1）融合而参与白血病的发病机制。

Romana 等人使用 RT-PCR（1995）在 46 个儿童 B 细胞淋巴细胞白血病细胞中的 8 个（16%）中鉴定出 TEL/AML1 融合基因，其中只有 1 个通过经典细胞遗传学技术显示出 12p 异常。作者得出结论，t（12;21）是儿童 B 系 ALL 中最常见的易位。

福特等人（1998）报道了同卵双胞胎的特殊病例，其中 3.5 岁和 4 岁时被诊断出患有常见的急性淋巴细胞白血病。这对双胞胎的白血病 DNA 具有相同的独特（或克隆型）但非组成型的 TEL/AML1 融合序列。对于这一发现最合理的解释被认为是子宫内 1 个胎儿 TEL/AML 融合的单细胞起源，可能是一种白血病起始突变，随后克隆子代胎盘内转移到另一个双胞胎。双胞胎的白血病细胞具有相同的重排 IGH 等位基因这一发现进一步支持了克隆身份。这些数据对儿童白血病的病因学和自然史具有重要意义。

ETV6/MN1融合基因

布伊斯等人（1995）表明 22q11 上的 MN1 基因（156100）与在不同骨髓恶性肿瘤中观察到的 t（12;22）（p13;q11）易位中的 TEL 基因融合。

ETV6/JAK2融合基因

皮特斯等人（1997）在早期 B 期前急性淋巴细胞白血病患者中鉴定出 at（9;12）（p24;p13）易位，在转化中的非典型慢性粒细胞性白血病（CML; 608232）患者中鉴定出 at（9;15;12）（p24;q15;p13）易位。这两个变化都涉及 12p13 处的 ETV6 基因和 9p24 处的 JAK2 基因（147796）。在每种情况下都发现了不同的融合 mRNA，其中只有 1 个产生了由 ETV6 寡聚化结构域和 JAK2 蛋白酪氨酸激酶结构域组成的嵌合蛋白。

拉克罗尼克等人（1997）在（9;12）（p24;p13）处观察到一名患有 T 细胞 ALL 的 4 岁男孩的白血病细胞易位。JAK2基因的3-prime部分与ETV6基因的5-prime部分融合，产生含有JAK2催化结构域和ETV6寡聚化结构域的蛋白质。所得蛋白质具有组成型酪氨酸激酶活性，并赋予小鼠细胞系不依赖于细胞因子的增殖能力。

ETV6/NTRK3融合基因

克内泽维奇等人（1998）在所分析的 3 例先天性纤维肉瘤中检测到 15q25 上存在反复出现的 t（12;15）（p13;q25）易位，该易位由 ETV6 基因与 NTRK3 基因（191316）的融合组成。先天性（或婴儿）纤维肉瘤（CFS）是一种成纤维细胞恶性肿瘤，发生于 2 岁或以下的患者。CFS 在人类肉瘤中是独一无二的，因为它具有良好的预后和极低的转移率。CFS 在组织学上与成人型纤维肉瘤（ATFS）相同；然而，ATFS 是一种成人和年龄较大儿童的侵袭性恶性肿瘤，预后较差。在 ATFS 或婴儿纤维瘤病（228550）中没有发现相同的易位，这是一种组织学相似但良性的成纤维细胞增殖，发生在与 CFS 相同的年龄组中。ETV6/NTRK3 融合转录本编码 ETV6 的 HLH 蛋白二聚化结构域，与 NTRK3 的蛋白酪氨酸激酶（PTK）结构域融合。据推测，嵌合蛋白酪氨酸激酶通过 NTRK3 信号转导途径的失调促进肿瘤发生。

ETV6/ACS2融合基因

矢崎等人（1999）在患有难治性贫血且原始细胞过多且嗜碱性粒细胞增多的患者、患有嗜酸性粒细胞增多的 AML 患者和患有急性嗜酸性粒细胞白血病（AEL）的患者中发现了复发性 t（5;12）（q31;p13）易位，导致 ETV6/ACS2（604443）融合基因。ETV6/ACS2 融合转录本显示，AEL 患者中 ETV6 外显子 1 与 ACS2 外显子 1 出现框外融合，AML 患者中 ETV6 外显子 1 与 ACS2 外显子 11 出现框内融合，难治性贫血患者中 ETV6 外显子 1 与 ACS2 3 素非翻译区出现短框内融合。在其中 2 个病例中发现了相互的 ACS2/ETV6 转录本。12p13 上有 ETV6 粘粒、5q31 上有 BAC 和 PI 的 FISH 表明 AML 和 AEL 病例的 5q31 断点涉及 ACS2 基因的 5-prime 部分，难治性贫血病例的 5q31 断点涉及 ACS2 基因的 3-prime 部分。除了难治性贫血病例中的 ACS2/ETV6 转录本之外，所得嵌合转录本均未产生融合蛋白。

ETV6/ABL2融合基因

卡扎尼加等人（1999）在患有嗜酸性粒细胞增多症的 M4 型急性髓系白血病患者中鉴定出涉及 ETV6 基因和 ABL2（164690）基因的（1;12）（q25;p13）易位。新的转录物产生了一种嵌合蛋白，由 ETV6 的螺旋-环-螺旋寡聚化结构域和 ABL2 的 SH2、SH3 和蛋白酪氨酸激酶结构域组成。通过 RT-PCR 在患者的 RNA 中也检测到了相互转录物 ABL2/ETV6，尽管表达水平较低。

ETV6/BTL融合基因

库尔斯等人（1999）报道了 4 例急性髓系白血病，其具有非常不成熟的成粒细胞和 at（4;12）（q11-q12;p13）易位，其中 ETV6 与 BTL 基因连锁（604332）。RT-PCR 实验表明，在这些白血病中常见的是 BTL/ETV6 转录本的表达，而不是相应的 ETV6/BTL 转录本的表达。与大多数其他 ETV6 融合蛋白相比，ETV6 的完整螺旋-环-螺旋和 ETS DNA 结合域都存在于预测的 BTL/ETV6 融合蛋白中，并且从 BTL 启动子转录出嵌合基因。

ETV6/ARNT融合基因

所罗门-阮等人（2000）确定在急性髓细胞性白血病（AML-M2）病例中观察到的 at（1;12）（q21;p13）易位导致产生包含 TEL 氨基末端和基本上全部 ARNT 基因的融合蛋白（126110）。ARNT 在人类白血病发生中的参与此前从未被描述过。

ETV6/MDS2融合基因

奥德罗等人（2002）在 MDS 患者中发现了（1;12）（p36.1;p13）易位，导致 ETV6 的外显子 1 和 2 与 MDS2 的外显子 6 和 7 融合（607305）。预测的蛋白质不符合框架，包含 ETV6 的前 54 个氨基酸，后跟 MDS2 序列中的 4 个新氨基酸。截短的 ETV6 蛋白缺乏关键的功能域。

ETV6/PER1融合基因

佩纳斯等人（2003）克隆了一种新的隐性易位，t（12;17）（p13;p12-p13），该易位发生在一名由慢性粒单核细胞白血病演变而来的急性髓系白血病患者身上。他们鉴定了 ETV6 基因的外显子 1 和 PER1 反义链（602260）之间的融合转录本。ETV6/PER1融合转录物没有产生融合蛋白，并且没有检测到其他融合转录物。佩纳斯等人（2003）假设在没有融合蛋白的情况下，PER1 失活或 PER1 附近基因的失调可能会通过这种易位导致白血病的发病机制。

ETV6/RUNX1融合基因

安德森等人（2011）在亚克隆和单细胞水平以及负责儿童急性淋巴细胞白血病（ALL；参见 613065）中癌症克隆维持和遗传的细胞中检查了癌症的遗传结构，其中 ETV6/RUNX1（151385）基因融合是一种早期或起始遗传病变，随后是少量的复发或驱动拷贝数改变。通过对这些突变进行多重荧光原位杂交探针，可以在单个细胞中检测到多达 8 种遗传异常，识别出亚克隆的遗传特征，并组装出亚克隆结构和假定祖先树的合成图。安德森等人（2011）观察到急性淋巴细胞白血病的亚克隆具有多样化的遗传学和复杂的非线性或分支进化历史。拷贝数改变是在个体患者的亚克隆中孤立且反复获得的，并且没有优先顺序。克隆结构是动态的，在诊断前和复发时可能会发生变化。通过在非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID） IL2R-γ（308380）缺失小鼠中连续移植来检测白血病增殖细胞也具有遗传多样性，反映了亚克隆模式，并且体内竞争性再生能力各不相同。

ETV6/RUNX1 融合基因存在于 25% 的儿童 ALL 病例中，该基因是在子宫内获得的，但对于明显的白血病需要额外的体细胞突变。帕帕马努伊等人（2014）使用外显子组和低覆盖率全基因组测序来表征与白血病转化相关的继发事件。RAG（参见 179615）介导的缺失成为主要的突变过程，其特征是断点附近的重组信号序列基序、在连接处掺入非模板序列、在 B 细胞发育中活跃转录的基因的启动子和增强子富集约 30 倍，以及意外高的复发性与非复发性结构变异的比率。单细胞追踪表明，这种机制在整个白血病进化过程中都很活跃，有局部聚类和重复删除的证据。点突变和重排数据的整合确定了 ATF7IP（613644）和 MGA（616061）是 ALL 中的肿瘤抑制基因。帕帕马努伊等人（2014）得出的结论是，一个非常简约的突变过程会转化 ETV6/RUNX1 阳性淋巴母细胞，其目标是正常调节 B 细胞分化的基因的启动子、增强子和第一个外显子。

▼ 细胞遗传学

涉及 12 号染色体短臂的细胞遗传学异常已在多种造血系统恶性肿瘤中得到证实，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征。Kobayashi 等人在 20 名 12q 缺失或易位患者中（1994）表明大多数变化集中在 1.39 Mb 区域内，表明 12p13 上的单个基因在这些白血病中受到影响。

雷诺等人（1996）报道了 5 名患者在 3q26 和 12p13 之间存在相同的相互易位。这种非随机的细胞遗传学变化在 4 名迅速进展为急性髓系白血病的骨髓增生异常综合征患者中观察到，并在 1 名费城染色体阳性 CML 患者的急变期中发现。该异常与非常差的预后相关。使用 3q26 和 12p13 探针对这 5 名患者的中期细胞进行荧光原位杂交。结果与先前在 3q26 重排中描述的断点分散一致。12p13 断点涉及 3 例骨髓增生异常综合征病例中的 ETV6 基因。

伯杰等人（1997）描述了涉及 12 号染色体上 TEL/ETV6 基因的 3 个新易位：t（X;12）（q28;p13）、t（1;12）（q21;p13）和 t（9;12）（p23-24;p13）。

凯夫等人（1997）证明 ETV6 是 t（12;21）儿童急性淋巴细胞白血病中染色体 12p 缺失的靶标。

奥德罗等人（2001）指出，ETV6 易位涉及 35 个不同的染色体带，其中 13 个已被克隆。添加更多数据后，他们得出结论，ETV6 涉及 41 个易位。

▼ 分子遗传学

血小板减少症5

在 3 个不相关家族的受影响成员中，患有常染色体显性血小板减少症 5（THC5; 616216）且对造血系统恶性肿瘤的易感性增加，Zhang 等人（2015）在 ETV6 基因（600618.0003-600618.0005）中发现了 3 个不同的错义突变。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。功能研究表明，这些突变消除了 DNA 结合，改变了 ETV6 的亚细胞定位，以显性失活方式减少了转录抑制，并损害了造血功能。这些发现确定了 ETV6 在造血和恶性转化中的核心作用。

Noetzli 等人在 3 个患有 THC5 的无关家庭的受影响成员中（2015）鉴定了 ETV6 基因中的 2 个不同的杂合突变（P214L，600618.0005 和 R418G，600618.0006）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过对具有相似表型的 23 个家族的 ETV6 基因进行直接测序，发现了后续 2 个家族中的突变。功能研究表明，所有突变都会导致转录抑制减少、巨核细胞成熟受损以及突变型和野生型 ETV6 的细胞定位异常，这与显性失活效应一致。

体细胞突变

Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人（2005）分析了 300 名新诊断为急性髓系白血病（AML; 601626）的患者 ETV6 基因编码区的突变，并确定了影响同源二聚化或 DNA 结合结构域的 5 个体细胞杂合突变（例如 600618.0001 和 600618.0002）。这些 ETV6 突变蛋白无法抑制转录并表现出显性负效应。作者还检查了 77 名 AML 患者的 ETV6 蛋白表达，发现其中 24 名（31%）缺乏野生型 57-和 50-kD 蛋白；ETV6 mRNA 转录水平与 ETV6 蛋白丢失之间没有相关性，表明 ETV6 存在转录后调控。

▼ 历史

ETV6/ABL1融合基因

帕帕佐普洛斯等人（1995）发现一例 ALL 病例中存在先前未描述过的 9q 染色体上的 TEL 基因和 ABL 基因（189980）之间的融合。融合蛋白显示酪氨酸激酶活性升高。然而，詹森等人（1995）使用 RT-PCR 筛查 186 名成人 ALL 和 30 名儿童 ALL 患者时没有发现任何 TEL/ABL 融合产物。尼尔森等人（1998）也没有发现ETV6/ABL融合的实例。在一项对 67 例慢性骨髓疾病病例进行的研究中。

▼ 动物模型

通过对小鼠进行基因靶向，Wang 等人（1997）表明 Tel 功能对于发育中的小鼠的生存能力是必需的。Tel -/- 小鼠患有卵黄囊血管生成缺陷；Tel 似乎对于胚胎内选定的神经和间充质群体的生存也至关重要。王等人（1998）用 Tel -/- 胚胎干细胞产生小鼠嵌合体，以检查成人造血的可能要求。他们发现，虽然Tel功能对于卵黄囊和胎儿肝脏中成体型造血谱系的内在增殖和/或分化不是必需的，但它对于骨髓中所有谱系的造血作用的建立是必需的。这些发现确立了 TEL 是第一个专门用于骨髓内造血作用的转录因子，

STAT5（参见 STAT5A，601511；STAT5B，604260）在多种人类血液恶性肿瘤中被激活。Schwaller 等人使用遗传方法（2000）探讨了 STAT5 的激活对于 TEL/JAK2（147796）融合基因诱导的骨髓和淋巴增殖性疾病是否是必需的。虽然移植了用表达 TEL/JAK2 的逆转录病毒转导的骨髓的小鼠出现了快速致命的骨髓和淋巴增殖综合征，但用来自表达 TEL/JAK2 的 Stat5a/b 缺陷小鼠的骨髓进行重建不会诱发疾病。Stat5a/b 缺陷背景中的疾病诱导可通过编码 TEL/JAK2 和 Stat5a 的双顺反子逆转录病毒来挽救。此外，骨髓增生性疾病是通过用表达组成型活性突变体 Stat5a 的骨髓细胞重建来诱导的，或单个 Stat5a 靶标，鼠制瘤素 M（OSM；165095）。这些数据明确了 STAT5A/B 和 OSM 在 TEL/JAK2 疾病发病机制中的关键作用。

Montpetit 和 Sinnett（2001）报道了脊椎动物基因组中 ETV6 基因的比较分析。他们从河豚红鳍东方鲀的紧凑基因组中克隆了 ETV6 的同源物。在该生物体中，该基因由 8 个外显子组成，跨度约为 15 kb，比人类对应基因小 16 倍，主要是因为内含子尺寸减小。7 个内含子中的 3 个异常大（超过 2 kb）。正如预期的那样，PNT 和 ETS 结构域从河豚到人类高度保守。Fugu ETV6 的启动子和大内含子 2 中也存在保守的推定调控元件。

TEL/AML1融合体的产生破坏了TEL基因的1个拷贝和AML1基因的1个拷贝；其中之一的缺失与不存在 TEL/AML1 融合基因的急性白血病病例有关。为了确定 TEL/AML1 是否会导致白血病发生，Bernardin 等人（2002）使用表达 TEL/AML1 的逆转录病毒载体或对照载体转导 C57BL/6 小鼠的骨髓。9 只 TEL/AML1 小鼠中有两只患上 ALL，而 20 只对照小鼠中没有一只患上白血病。伯纳丁等人（2002）还使用 TEL/AML1 载体转导缺乏重叠 p16（INK4a）p19（ARF）基因（600160）的 C57BL/6 小鼠的骨髓，并将细胞移植到野生型受体中。没有对照小鼠死亡，但 8 只 TEL/AML1/p16p19 小鼠中有 6 只死于白血病。

都筑等人（2004）分析了同基因移植 TEL/AML1 转导骨髓干细胞的小鼠的造血功能。TEL/AML1 表达与原始 Kit（164920）阳性多能祖细胞的积累/扩增以及骨髓集落形成细胞的适度增加相关。然而，TEL/AML1 表达允许骨髓分化。B 淋巴细胞生成分析显示，早期 pro-B 细胞有所增加，但该阶段之后分化缺陷，导致骨髓中 B 细胞产量降低。TEL/AML1 阳性 B 细胞祖细胞表现出对原 B 细胞向前 B 细胞转变至关重要的基因表达减少。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 白血病、急性髓系细胞、体细胞
ETV6、GLU76TER

Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人在急性髓系白血病（601626）患者的白血病母细胞中进行了研究（2005）鉴定了 ETV6 基因中的体细胞杂合 500G-T 颠换，导致 N 末端指向（PNT）同二聚化结构域中出现 glu76-to-ter（E76X）取代。突变蛋白无法抑制转录并表现出显性负效应。在该患者的非造血组织中未发现该突变。

.0002 白血病，急性骨髓性，体细胞
ETV6，3-BP INS，1307GGG

Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人在急性髓系白血病（601626）患者的白血病母细胞中进行了研究（2005）在 ETV6 基因中鉴定出体细胞杂合 3-bp 插入（1307insGGG），导致在 DNA 结合域的密码子 344 和 345 之间插入一个甘氨酸。突变蛋白无法抑制转录并表现出显性负效应。

.0003 血小板减少症 5
ETV6，ARG399CYS

在一名患有血小板减少症 5（THC5; 616216）的妇女和她的 3 个孩子中，Zhang 等人（2015）鉴定了 ETV6 基因中的杂合 c.1195C-T 转换，导致 ETS DNA 结合结构域第三个 α 螺旋中高度保守的残基处的 arg399 到 cys（R399C）取代；R399 通过氢键直接接触 DNA。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离，并且在 dbSNP（版本 139）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中不存在。体外电泳研究表明，该突变消除了 DNA 结合，功能研究表明，它通过干扰同源寡聚化以显性失活的方式失去了正常的转录抑制活性。与野生型相比，突变蛋白还表现出核定位减少和造血功能受损。这个家庭有德国和美洲原住民血统。3 名突变携带者罹患血液系统恶性肿瘤。

.0004 血小板减少症 5
ETV6，ARG369GLN

在 5 名患有 THC5 的苏格兰后裔家庭中受影响的成员（616216）中，Zhang 等人（2015）鉴定了 ETV6 基因中的杂合 c.1106G-A 转变，导致 ETS DNA 结合结构域第二个 β 片层中的高度保守残基处的 arg369 至 gln（R369Q）取代。dbSNP（版本 139）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中不存在该突变。体外电泳研究表明，该突变消除了 DNA 结合，功能研究表明，它通过干扰同源寡聚化以显性失活的方式失去了正常的转录抑制活性。与野生型相比，突变蛋白还表现出核定位减少和造血功能受损。

.0005 血小板减少症 5
ETV6、PRO214LEU

在一名患有血小板减少症 5（THC5; 616216）的非洲裔美国女性中，她患上了混合性 T 细胞/骨髓性急性白血病，Zhang 等人（2015）在 ETV6 基因中发现了一个杂合的 c.641C-T 转变，导致接头抑制域中高度保守的残基发生 pro214 到 leu（P214L）的取代，从而间接促进 DNA 结合。dbSNP（版本 139）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中不存在该突变。HeLa 细胞中突变的表达表明，突变蛋白主要定位于细胞质，而不是正常的核定位。突变蛋白还损害造血功能。

Noetzli 等人在患有 THC5 的家庭受影响成员中（2015）鉴定了 ETV6 基因中 c.641C-T 转换（c.641C-T, NM_001987）的杂合性，导致 P214L 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对另外 23 个常染色体显性血小板减少症家族的 ETV6 基因进行直接筛查，发现 1 个家族具有相同的 P214L 突变。这两个家庭的三名患者患上了B细胞白血病。体外功能表达研究表明，P214L突变蛋白比野生型蛋白具有更低的转录抑制活性。与对照细胞相比，将突变转染到用血小板生成素培养的 CD34+ 细胞中会导致巨核细胞成熟延迟和减少。

.0006 血小板减少症 5
ETV6，ARG418GLY

在患有常染色体显性血小板减少症 5（THC5; 616216）的家庭受影响成员中，Noetzli 等人（2015）在 ETV6 基因外显子 7 的最后一个密码子中鉴定出杂合的 c.1252A-G 转换（c.1252A-G，NM_001987），预计会导致 DNA 结合结构域中高度保守的残基处的 arg418 到甘氨酸（R418G）取代。对患者细胞的分析表明，该突变还破坏了剪接位点，导致产生选择性剪接产物，其中外显子 7 被跳过、假定的 DNA 结合结构域（385_418del）部分缺失，以及随后的移码和提前终止（Asn385ValfsTer7）。截短的蛋白质在转染的 HEK293T 细胞中表达，但在患者血小板中不表达。千人基因组计划数据库中未发现该突变。体外功能表达研究表明，R418G突变蛋白和截短蛋白均比野生型具有较低的转录抑制活性。将 R418G 突变转染到用血小板生成素培养的 CD34+ 细胞中，与对照细胞相比，导致巨核细胞成熟延迟和减少。突变体和野生型蛋白均存在异常的细胞质定位，与显性失活效应一致。