黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶缺乏所致的脂质贮积性肌病； LSMFLAD

FLAD1 缺陷引起的脂质沉积性肌病是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，包括多种线粒体功能障碍。表型极其异质：一些患者患有严重疾病，在婴儿期发病，心脏和呼吸功能不全，导致过早死亡，而另一些患者则病情较轻，在成年后出现肌肉无力。一些患者在核黄素治疗后表现出显着改善（Olsen 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

泰勒等人（2014） 报道了一名近亲父母出生的土耳其男孩（患者 30），他在 4 个月大时出现呼吸功能不全和脂质肌病。骨骼肌活检显示整体 COX 缺陷以及线粒体复合物 I 和 IV 活性降低。他在 8 个月大时去世。

奥尔森等人（2016） 报告了来自 7 个无关家庭的 9 名患者，这些患者是从 6 个国家的代谢中心招募的，患有与线粒体呼吸链缺陷不同程度相关的代谢性肌病。七名患者患有严重疾病，在婴儿期出现肌张力低下、吞咽和喂养困难以及呼吸功能不全。骨骼肌分析显示大多数患者存在多种线粒体呼吸链缺陷。肌肉活检显示大多数患者患有脂质沉积性肌病。实验室研究各不相同，但往往显示多种酰基肉碱升高，以及尿液有机酸增加，包括乙基丙二酸和己二酸。生化异常类似于在多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中观察到的异常（MADD；231680）。四名患者在生命的第一年内死亡。在一个近亲家庭中，一名男孩在出生后三天就去世了，而他的妹妹却在22岁时还活着。她在出生第一年就接受了心肌病治疗，并佩戴了起搏/除颤器装置；核黄素治疗产生了良好的反应。另外两名无关的女性的病程要轻得多，分别在 20 岁和 45 岁时出现明显的肌无力。第一位患者在 30 岁时在怀孕期间出现肌肉无力加剧，这与 C8 和 C10 酰基肉碱种类增加以及肌肉活检显示的脂质沉积性肌病有关。另一名女性患有上肢和下肢近端肌肉无力、酰基肉碱异常和脂质沉积性肌病。这两名患者的多种呼吸链酶活性均降低。两名女性的核黄素治疗几乎完全解决了肌肉无力和生化异常的问题。没有患者出现进行性神经系统症状：没有听力或视力障碍，也没有周围神经病变。一个近亲家庭经历了4次流产。

▼ 遗传

Olsen 等人报道了由于 FLAD1 缺陷导致的脂质沉积性肌病在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Taylor 等人在一名土耳其男孩（患者 30）中进行了研究，该男孩由近亲婚生，患有脂质肌病，导致婴儿期死亡（2014） 鉴定了 FLAD1 基因中的纯合截短突变（610595.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者是 53 名接受全外显子组测序的患者中的一员，这些患者的生化证据表明存在多种呼吸链复合体缺陷。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Olsen 等人在来自 7 个不相关家庭的 9 名因 FLAD1 缺陷而患有脂质储存性肌病的患者中（2016）鉴定了FLAD1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610595.0002-610595.0006）。全外显子组测序发现2例患者存在突变；通过对与脂肪酸氧化和/或线粒体疾病相关的候选基因以及与核黄素摄取和代谢有关的基因进行测序，发现了其他患者的突变。来自一些患者的成纤维细胞显示出残留的 FADS 活性。那些具有影响单个残基的突变（Ser495del，610595.0002 和 R530C，610595.0003）的表型比具有双等位基因截短突变的突变要轻。然而，即使那些具有截短突变的突变也具有一些残留的 FADS 活性，Olsen 等人。

▼ 历史

布拉德利等人（1969） 描述了一名 25 岁女性的病例，她是表亲父母的后代，患有累及颈部和四肢近端肌肉的肌病。肌肉活检显示纤维间和肌膜下空泡；组织化学研究显示，II型肌纤维正常，I型纤维中中性脂肪和游离脂肪酸过多；电子显微镜显示退化的线粒体。该缺陷可能存在于游离脂肪酸氧化途径中。