双特异性磷酸酶 6; DUSP6

MAP 激酶磷酸酶 3；MKP3
PYST1

HGNC 批准的基因符号：DUSP6

细胞遗传学位置：12q21.33 基因组坐标（GRCh38）：12:89,347,234-89,352,500（来自 NCBI）

▼ 说明

双特异性磷酸酶（DUSP）构成 I 型半胱氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶超家族的一个大的异质亚组。DUSP 的特点是能够使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基去磷酸化。DUSP6 属于一类 DUSP（称为 MKP），可对 MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）蛋白 ERK（参见 601795）、JNK（参见 601158）和 p38（参见 600289）进行去磷酸化，其特异性不同于单个 MKP 蛋白。MKP 包含高度保守的 C 端催化结构域和 N 端 Cdc25（参见 116947）样（CH2）结构域。MAPK 激活级联介导各种生理过程，包括细胞增殖、凋亡、分化和应激反应（Patterson 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

穆达等人（1996）鉴定了编码 2 种双特异性磷酸酶的大鼠颈上神经节 cDNA，他们将其命名为 MKP3 和 MKPX（DUSP7；602749）。

格鲁姆等人（1996）鉴定了编码人类 MKP3 和 MKPX 同源物的 cDNA，他们分别将其称为 PYST1 和 PYST2。与其他双特异性磷酸酶一样，预测的 381 个氨基酸 PYST1 蛋白的 N 端区域有 2 个与 CDC25（157680）具有显着同源性的结构域。Northern blot分析显示，PYST1在多种组织中以3-kb mRNA的形式表达，其中在心脏和胰腺中表达水平最高。通过对表达表位标记的 PYST1 的哺乳动物细胞进行免疫荧光，Groom 等人（1996）表明该蛋白质定位于细胞质。

通过 RT-PCR，Furukawa 等人（1998）发现 DUSP6 在所有测试的组织中表达为 2 个不同大小的转录本。

▼ 基因结构

古川等人（1998）确定DUSP6基因含有3个外显子。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和荧光原位杂交（FISH）的分析，Smith 等人（1997）将 DUSP6 基因对应到 12q22-q23。FISH，Furukawa 等人（1998）将该基因定位于12q21。

▼ 基因功能

通过 Northern blot 分析，Muda 等人（1996）发现神经生长因子（见 162030）诱导 PC12 细胞中 MKP3 的表达。通过原位杂交，Muda 等人（1996）表明，四唑刺激的癫痫发作活动会在大脑的特定区域快速且短暂地诱导 MKP3 表达。当在哺乳动物细胞中表达时，MKP3 可阻断丝裂原对 MAP 激酶 ERK2（176948）的磷酸化和酶促激活。穆达等人（1996）得出结论，MKP3 可能在调节 MAP 激酶活性中发挥重要且特定的作用。

格鲁姆等人（1996）发现 PYST1 在体外和体内使 MAP 激酶去磷酸化和失活，但对相关的应激激活蛋白激酶（SAPK；参见 601158）表现出非常低的活性。当在哺乳动物细胞中表达时，PYST1 与内源性 MAP 激酶形成物理复合物。

古川等人（1998）发现胰腺癌细胞系子集中 DUSP6 的表达降低。徐等人（2005）确定人类胰腺癌细胞系亚群中 DUSP6 的转录抑制是由于内含子 1 中 CpG 岛的高甲基化所致。在 12 个癌细胞系中，8 个 DUSP6 表达消除的病例中有 5 个检测到甲基化，其中 4 个是低分化腺癌。4例保留DUSP6表达的病例均未显示甲基化。甲基化状态与蛋白质表达的消除和组织学癌症亚型相关。徐等人（2005）表明 DUSP6 充当肿瘤抑制因子。

Vo 等人利用全基因组分析和 RNA 测序（2019）发现 Dusp6 是 Sgcg（608896）无效的 D2 小鼠品系中肌营养不良症的遗传修饰剂。D2 小鼠品系的 Dusp6 具有其他品系中不存在的 met62-to-ile（M62I）变体。M62I 的变化并没有改变 Dusp6 的细胞质定位或 Dusp6 在 C2C12 细胞中的总体表达，但 Pull-down 测定表明 M62I 降低了 Dusp6 与 Erk2 相互作用的能力，导致 Erk1/Erk2 磷酸化和活性增加。抑制不同小鼠品系的成肌细胞中的 Dusp6 会导致细胞增殖呈剂量依赖性增加，而 Dusp6 抑制对 D2 小鼠几乎没有影响。

▼ 分子遗传学

Miraoui 等人在 5 名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的无关个体中（HH19; 615269）（2013）鉴定了 DUSP6 基因（602748.0001-602748.0004）中错义突变的杂合性。在 3 名先证者中，DUSP6 突变伴有另一个 HH 相关基因 FGFR1（136350.0028）和 SPRY4（607984.0001 和 607984.0003）中的杂合错义突变。米拉维等人（2013）得出的结论是，编码 FGF 通路成分的基因突变与先天性 HH（CHH）遗传的复杂模式相关，并且主要是 CHH 背后的寡基因遗传结构的贡献者。

▼ 动物模型

梅莱特等人（2008）发现 Dusp6 -/- 小鼠能够存活并具有生育能力；然而，他们的心脏增大，这与胚胎和出生后早期发育期间心肌细胞增殖率较高有关。Dusp6 -/- 小鼠心脏、脾脏、肾脏、大脑和成纤维细胞中的基础 Erk1（601795）/Erk2 磷酸化增加，但 Dusp6 的缺失并不会增加或延长刺激后 Erk1/Erk2 的激活。与野生型成纤维细胞相比，Dusp6 -/- 胚胎成纤维细胞也显示出细胞凋亡率降低。Dusp6 -/- 小鼠心肌细胞含量的增加可以防止成年小鼠长期压力超负荷或实验性梗塞后的心脏损伤。梅莱特等人（2008）得出结论，DUSP6 协调细胞发育和存活，并直接影响成年期的疾病反应性。

通过研究后爪手术后的野生型和 Mkp3 -/- 小鼠，Skopelja-Gardner 等人（2017）发现，野生型小鼠的机械性异常性疼痛在 12 天的时间内消失，而 Mkp3 -/- 小鼠的机械性异常性疼痛持续存在。术后 1 天，Mkp3 -/- 小鼠表现出比野生型小鼠更多的浸润炎症细胞，并在术后 12 天恢复到基线。在野生型和 Mkp3 -/- 小鼠中，外周磷酸化 p38 水平在手术后 1 天和 5 天增加，并在接下来的一周恢复到基础水平。磷酸化的 Erk1/2 在野生型小鼠中遵循类似的过程，但在 Mkp3 -/- 小鼠中，磷酸化的 Erk1/2 水平在手术后 12 天仍然升高。通过施用 Mek（参见 176872）抑制剂可减少超敏反应和 Erk1/2 磷酸化。斯科佩利亚-加德纳等人。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 促性腺功能减退症 19 伴嗅觉丧失
DUSP6、ASN189SER

Miraoui 等人在 2 名先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH19; 615269）患者中（2013）鉴定了 DUSP6 基因外显子 2 中 c.566A-G 转变的杂合性，导致硫氰酸酶和双特异性磷酸酶结构域之间的连接中的保守残基发生 asn189 到 Ser（N189S）的取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。男性和女性患者均患有嗅觉丧失症；该女性患者还携带 SPRY4 基因杂合错义突变（S241Y；607984.0002），骨量较低。

.0002 促性腺功能减退症 19 伴有嗅觉缺失，对
DUSP6、SER182PHE敏感

Miraoui 等人在患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH19; 615269）的男性患者中（2013）鉴定了 DUSP6 基因外显子 2 中 c.545C-T 转变的杂合性，导致硫氰酸酶和双特异性磷酸酶结构域之间的连接中高度保守的残基处发生 ser182 到 phe（S182F）的取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。该患者患有嗅觉缺失和牙列异常，还携带 FGFR1 基因杂合错义突变（E692G; 136350.0028）。

.0003 促性腺功能减退症 19 伴有嗅觉缺失，对
DUSP6、THR346MET敏感

Miraoui 等人在患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH19; 615269）的女性患者中（2013）鉴定了 DUSP6 基因外显子 3 中 c.1037C-T 转换的杂合性，导致双特异性磷酸酶结构域中高度保守的残基处发生 thr346 至met（T346M）取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。该患者患有嗅觉丧失、听力损失和低骨量，还携带 SPRY4 基因杂合错义突变（S241Y; 607984.0002）。

.0004 促性腺功能减退症 19 不伴有嗅觉丧失
DUSP6、PHE77ILE

Miraoui 等人在患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH19; 615269）的女性患者中（2013）鉴定了 DUSP6 基因外显子 1 中 c.229T-A 颠换的杂合性，导致硫氰酸酶结构域中的保守残基处发生 phe77 至 ile（F77I）取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。该患者嗅觉正常，但牙列异常。