库拉里诺综合症

CURRARINO TRIAD

本条目中涉及的其他实体：

骶骨发育不全综合征，包括
骶骨发育不全，遗传性，伴有骶前肿块、前脑膜膨出和/或畸胎瘤，以及肛门直肠 - 畸形，包括
SCRA1，包括
▼ 临床特征

Currarino 三联征涉及部分骶骨发育不全与完整的第一骶椎（“镰刀形骶骨”）、骶前肿块和肛门直肠畸形的关联（Currarino 等，1981）。特定的骶骨异常与该综合征不同。O'Riordain 等人报告的 10 名受影响家庭成员中（1991），只有 4 例有症状，其中 3 例患有完全 Currarino 综合征（骶骨发育不全、骶前肿块和肛门直肠畸形），第四例患有前脑膜膨出，但没有肛门直肠问题。X 光检查显示所有 10 名患者均存在部分骶骨发育不全。便秘和肛周败血症是常见的主诉。据报道，上行感染导致大肠杆菌细菌性脑膜炎。相关畸形包括直肠阴道瘘、脐带栓系、双输尿管、肾积水、膀胱输尿管反流、双角子宫和神经源性膀胱。骶前畸胎瘤恶性变也有报道（Ashcraft 和 Holder，1974 年；Yates 等人，1983 年）。

贝罗尼等人（2000）提出的证据表明，在 5 种特定类别的骶尾部异常中（Kalitzki，1965；Cama 等人，1996），只有半骶骨是由 HLXB9 基因突变引起的。

林奇等人（2000）对 Currarino 综合征的临床特征和分子基础进行了回顾。

金等人（2007）报道了 2 个患有 Currarino 综合征的韩国家庭。第一家庭先证者为25岁女性，患有慢性便秘、骶前脊膜膨出、S2～S5大骨缺损、直肠扩张。她的两个姐妹和一个侄子也受到影响。在第二个家庭中，一名6个月大的女婴患上了致命的多种微生物脑炎和蛛网膜炎。她被发现患有骶前成熟囊性畸胎瘤，椎管延伸，可能与肿块栓系脊髓有关，骶骨远端前骨缺损，以及左侧输尿管肾积水。她的父亲患有慢性便秘和肛瘘，她的祖母患有巨结肠。遗传分析鉴定出 2 个不同的 HLXB9 突变，它们与每个家族的表型分离；2个家庭共有4名无症状突变携带者，外显率降低。另外两名患有 Currarino 综合征的韩国散发患者没有 HLXB9 基因突变，这表明散发病例中存在遗传异质性或未检测到的体细胞嵌合现象。

▼ 遗传

Ashcraft 和 Holder（1974）在这种具有可变表达性的情况下获得了常染色体显性遗传的明确证据。他们描述了 2 个家庭，共有 23 名成员受到影响。

▼ 诊断

产前诊断

克雷托尔等人（2007）报道了在第二次妊娠 22 周时通过超声波产前诊断出 Currarino 综合征。母亲之前曾怀孕，新生儿患有与 Currarino 综合征一致的复杂畸形，包括镰状骶骨、肛门直肠畸形和骶前畸胎瘤。母亲有镰状骶骨、肛门闭锁伴皮瘘、2月龄时手术修复新生儿肠梗阻病史。遗传分析发现母亲和第一个新生儿的 HLXB9 基因均存在致病性突变。第二次妊娠在超声检查发现严重脑室扩张并伴有脊柱闭合不全（提示患有 Currarino 综合征）后终止，并通过基因分析和尸检证实。

▼ 测绘

林奇等人（1995）证明了 O'Riordain 等人报道的家族中 7q36 的连锁（1991）和努尔等人（1989）。7q36 区域被认为是一个很好的候选区域，因为一些病例报告描述了与 7q 缺失相关的骶骨发育不全。该基因与常染色体显性前脑无裂畸形基因 HPE3（142945）定位在同一区域。涉及 7q 的缺失也与前脑无裂畸形相关，表明该位点的单倍体不足易患这两种疾病。这两种疾病都是中线胚胎缺陷。作者还指出，糖尿病母亲所生的婴儿这两种疾病的发病率都会增加。林奇等人（1995）认为这两种情况可能是邻近的基因综合征，甚至是等位基因变异。

林奇等人（1995）使用标记 D7S559 在 theta = 0.0 时获得了 4.38 的最大 lod 分数。

永井等人（1994）描述了一名具有典型 Currarino 三联征的日本男性，该男性表现出遗传自其母亲的 13q 和 20p 部分三体性，表明该疾病可能是异质性的，并且第二个基因座可能存在于 13q 或 20p 上。

▼ 细胞遗传学

王等人（1999）报道了一个家庭，其中同胞及其叔叔存在骶骨发育不全，促使对 7 号染色体进行特异性细胞遗传学研究。细胞遗传学分析表明，2 个受影响儿童的母亲在染色体 7q36 和 12q24 之间携带平衡易位。两个孩子的 7q36 都是单体，因为他们从母亲那里遗传了缺失的 7 号染色体。

▼ 发病机制

罗斯等人（1998）因非洲爪蟾中同源物尾芽表达的报道，促使我们研究在骶骨发育不全的情况下 HLXB9（142994）的骶骨表达。罗斯等人（1998）发现HLXB9在胚胎发生期间在骶骨区域中可检测到，尽管主要在脊髓的前角区域。大约在卡内基第 7 期（排卵后 16 天）发育中的脊索尾端畸形，导致二次神经发育异常，这可以解释在 Currarino 综合征中观察到的异常模式。

▼ 分子遗传学

罗斯等人（1998）证明同源基因基因 HLXB9（142994）的突变是 Currarino 综合征的原因。在他们研究的家庭中，一些人患有典型的弯刀状半骶骨，但没有症状，而其他人则患有完全的库拉里诺综合症。

哈根等人（2000）在 21 名家族性 Currarino 综合征患者中的 20 名和 7 名散发性 Currarino 综合征患者中的 2 名中发现了 HLXB9 基因突变。其中 3 名患者的发病机制是由于 D7S637-D7S594 间隔中包含 HLXB9 的微缺失所致。所有 3 名微缺失患者均存在发育迟缓，其中 1 名患者只有一颗上颌切牙，这是与前脑无裂畸形相关的特征。哈根等人（2000）指出该患者的 FISH 分析也显示 SHH 基因（600725）中存在缺失。

Urioste 等人在患有 Currarino 综合征的 3 代家庭的受影响成员中（2004）发现了 HLXB9 基因中的移码突变（142994.0009）。该突变在先证者（一名 22 岁男性，观察到骶前畸胎瘤恶变）以及其他 8 名家庭成员中发现，其中 3 人无症状，但随后被发现患有骶前畸胎瘤。在 9 名携带该突变的家庭成员中，7 人确诊患有畸胎瘤，1 人在 15 年前切除了骶前“肿瘤”，还有 1 人拒绝切除骶前肿块。只有 2 名受影响的成员表现出完整的三合会。

Wang 等人在患有 Currarino 综合征的 4 代家庭的 6 名受影响成员中（2006）鉴定了 HLXB9 基因中无义突变的杂合性（142994.0010）。Currarino 综合征的所有表现均可见于突变携带者，从患有肛门直肠重复、便秘、骶前脂肪瘤、前脑脊膜膨出、骶骨发育不全和反复尿路感染伴肾积水的严重受影响女孩，到解剖学上正常的男性（其唯一表现是便秘）。5名无症状家庭成员未发现突变。

▼ 基因型/表型相关性

科赫林等人（2001）分析了来自9个家族的23名同源框基因HLXB9突变的患者的基因型-表型相关性。尽管其中 10 名患者没有症状，但放射学检查揭示了所有患者的特征性表型特征。23 名患者中，仅 8 名发现了由骶前肿块、肛门直肠畸形和骶骨发育不全组成的完整三联征。骶骨发育不全存在显着的变异性。大多数家庭中都存在高度可变的表型，详细的临床研究未能发现任何明显的基因型-表型相关性。