DNAJ/HSP40 同源物，亚科 C，成员 6； DNAJC6

DJC6
AUXILIN，牛，同源物
KIAA0473

HGNC 批准的基因符号：DNAJC6

细胞遗传学定位：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:65,264,748-65,415,870（来自 NCBI）

▼ 说明

DNAJC6 基因编码辅助蛋白，一种神经元蛋白，在网格蛋白介导的内吞作用途径中特异性发挥作用。它与普遍表达的 GAK（602052）具有同源性，并且两种蛋白都充当辅助伴侣，支持网格蛋白包被囊泡的 HSC70（600816）依赖性网格蛋白脱壳（Yim 等人总结，2010）。

DNAJC6 属于进化上保守的 DNAJ/HSP40 蛋白家族，通过刺激 ATP 酶活性来调节分子伴侣活性。DNAJ 蛋白最多可具有 3 个不同的结构域：一个保守的 70 个氨基酸 J 结构域，通常位于 N 末端，一个富含甘氨酸/苯丙氨酸（G/F）的区域，以及一个富含半胱氨酸的结构域，其中包含 4 个类似于锌指结构域的基序（Ohtsuka 和 Hata，2000）。

▼ 克隆与表达

Seki 等人通过对从尺寸分级的大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1997）克隆了 DNAJC6，他们将其命名为 KIAA0473。预测的蛋白质含有 913 个氨基酸，与牛辅助素具有 95% 的氨基酸一致性（Ishikawa 等，1997）。Ishikawa 等人使用 RT-PCR（1997）在所有测试的组织中检测到 DNAJC6 的表达，其中主要在大脑中表达。

Ohtsuka 和 Hata（2000）指出，与 DNAJC6 同源的 910 个氨基酸的牛辅助素蛋白在残基 841 至 910 处具有 J 结构域，但不具有富含 G/F 或富含 cys 的结构域。PSORT 分析表明存在核定位和细胞质定位。

科罗格鲁等人（2013）发现DNAJC6基因在人脑的各个区域大量表达，包括小脑、胼胝体、皮质、纹状体、脑干、脑桥、壳核、脊髓和黑质。在非神经组织中表达非常低，例如白细胞、肝脏、脂肪组织、骨骼肌和骨髓。

▼ 生化特征

福廷等人（2004）使用电子冷冻显微镜确定了体外组装的网格蛋白（参见 118955）涂层的 12 埃分辨率结构，该涂层与包含网格蛋白结合区和 J 结构域的辅助蛋白 C 末端片段相关。他们通过计算这些结构与缺乏生长素的结构之间的差异来定位生长素片段。生长素结合在网格蛋白晶格内，靠近向内突出的 C 端螺旋三脚架和 2 个“踝”段交叉点之间的接触点；它还接触另一个网格蛋白“腿”的末端结构域。因此，Auxilin 将 HSC70（600816）招募到一组关键相互作用的附近。生长素结合会产生重链接触的局部变化，从而产生可检测到的网格蛋白外壳的整体变形。福廷等人。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人（1997）将 DNAJC6 基因定位到 1 号染色体。

▼ 基因功能

生长素在神经元中选择性表达，并在神经末梢富集，在网格蛋白介导的内吞作用中发挥作用（Edvardson 等人总结，2012）。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人有 2 名兄弟，他们的父母是巴勒斯坦近亲，患有青少年发病的帕金森病 19A（PARK19A；615528）（2012）鉴定出 DNAJC6 基因中的纯合功能丧失突变（608375.0001）。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的。由于 DNAJC6 基因在网格蛋白介导的内吞作用中发挥作用，因此研究结果表明神经元内吞/溶酶体途径的缺陷导致帕金森病的发病机制。爱德华森等人（2012）指出帕金森病（PD）中其他重要的突变基因，包括 SNCA（163890）和 LRRK2（609007），参与突触小泡回收，强调了内体/溶酶体途径在帕金森病中的作用。

科罗格鲁等人（2013）在一个土耳其近亲家庭的受影响成员中发现了 DNAJC6 基因（608375.0002）的纯合功能丧失突变，该家族患有严重的青少年发病的 PARK19A 和智力障碍。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。

Olgiati 等人在 2 个患有早发性 PARK19B 的不相关家庭的受影响成员中（参见 615528）（2016）在 DNAJC6 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变：错义突变（R927G; 608375.0003）和推定的剪接位点突变（c.2223A-T; 608375.0004）。与对照组相比，两个家族的患者成纤维细胞的 DNAJC6 水平均显着降低，但可检测到，表明存在功能丧失效应。这些患者在三岁到五岁之间出现症状，具有典型帕金森病的特征，疾病进展缓慢，对多巴胺能药物反应良好。奥尔吉亚蒂等人（2016）指出，这些患者的表型并不像在截短突变的患者中观察到的那么严重，这表明一些残留活性可能会减轻表型。家庭成员占2（2.

▼ 动物模型

伊姆等人（2010）发现 Dnajc6 缺失的小鼠出生后早期死亡率很高，尽管幸存的幼鼠尽管体重下降，但寿命正常。基因敲除小鼠的突触小泡回收受损，网格蛋白包被的囊泡数量增加，神经元培养物中网格蛋白介导的突触小泡内吞作用受损。Gak 上调，但这并不能完全弥补 Dnajc6 的缺乏。

Edvardson 等人在 Dnajc6 缺失小鼠的大脑中（2012）没有发现黑质形态或多巴胺转运蛋白丰度或分布的改变，这与突变小鼠没有步态或运动异常一致。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 帕金森病 19A，青少年发病
DNAJC6，IVS6AS，AG，-2

Edvardson 等人的 2 兄弟，由巴勒斯坦血统的阿拉伯穆斯林近亲父母所生，患有青少年发病的帕金森病 19A（PARK19A；615528）（2012）在 DNAJC6 基因的内含子 6 中发现了纯合的 c.801-2A-G 转变。对患者细胞的分析表明，该突变导致产生 2 个错误拼接的转录本：一个框内外显子 7 跳过的转录本缺少残基 268-328，另一个框外转录本插入了内含子 6 的最后 91 个核苷酸，导致在终止密码子之前添加了 8 个残基。正常剪接的转录本无法检测到，突变的转录本不稳定，与功能丧失一致。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的。该突变通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 208 个种族匹配的对照中都没有发现它。杂合子家庭成员没有神经缺陷。

耶稣等人（2014）在西班牙南部的 356 名帕金森病患者中未发现 c.801-2A-G 突变，其中包括 21 名青少年发病的帕金森病患者（35 岁之前）和 36 名早发性帕金森病患者（35 至 45 岁之间）。

.0002 帕金森病 19A，青少年发病
DNAJC6，GLN734TER

Koroglu 等人在来自土耳其一个高度近亲的大家庭的 4 名受影响个体中，患有青少年发病的帕金森病 19A（PARK19A；615528）和智力迟钝（2013）鉴定出 DNAJC6 基因外显子 16 中的纯合 c.2200C-T 转换，导致 gln734 到 ter（Q734X）取代、蛋白质截短约 20% 和无效等位基因。该突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序发现的。

.0003 帕金森病 19B，早发性
DNAJC6，ARG927GLY

Olgiati 等人在 2 名同胞中出生，父母为荷兰人（家庭 GPS-0313），患有帕金森病 19B（PARK19B；参见 615528）（2016）在 DNAJC6 基因中鉴定出纯合 c.2779A-G 转换（c.2779A-G，NM_001256864.1），导致 J 结构域中高度保守的残基处的 arg927 到甘氨酸（R927G）取代，J 结构域是已知的关键功能结构域。该突变是通过 DNAJC6 基因的桑格测序、连锁分析和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 141）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器（ESP6500S1-V2）或 ExAC 数据库中未发现。这些患者在三十岁的时候患上了帕金森病。与对照组相比，患者成纤维细胞的 DNAJC6 水平显着降低，但可检测到，表明存在功能丧失效应。

.0004 帕金森病 19B，早发性
DNAJC6，2223A-T

Olgiati 等人在 2 名同胞中，其父母（家庭 PAL-50）来自巴西南部，患有帕金森病 19B（PARK19B；参见 615528）（2016）在 DNAJC6 基因中鉴定出纯合的 A 到 T 颠换，位于外显子 15 末端之前 5 个碱基处（c.2223A-T，NM_001256864.1），并预测会导致剪接缺陷。该突变是通过 DNAJC6 基因的桑格测序、连锁分析和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 141）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器（ESP6500S1-V2）或 ExAC 数据库中未发现。如果翻译，突变将导致同义变化，thr741 变为 thr（T741T）。两名患者的 GBA 基因（606463）中还携带杂合错义变异（L363P），已知该变异是帕金森病的危险因素。患者分别在42岁和31岁时患上帕金森病。与对照组相比，患者成纤维细胞的 DNAJC6 水平显着降低，但可检测到，表明存在功能丧失效应。

.0005 帕金森病 19A，青少年发病
DNAJC6，GLN789TER

Elsayed 等人发现，一名女孩由也门近亲父母所生，10.5 岁时患帕金森病 19A（PARK19A；615528）（2016）在 DNAJC6 基因的外显子 16 中发现了纯合 c.2365C-T 转换，导致 gln789 到 ter（Q789X）的取代。该突变是通过对 PD 基因组进行靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，该突变与该家族中的疾病分离。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和蛋白质功能完全丧失。