小眼症/缺损和骨骼发育不良综合征； MCKS

• 伴或不伴根茎骨骼发育不良的小眼症和/或缺损

• 小眼症，综合症 14； MCOPS14

  ▼ 临床特征

雷格等人（2014） 描述了来自 5 个不相关家庭的 8 名 MAB21L2 基因突变患者，他们患有小眼症伴缺损或临床无眼症，伴有或不伴有根状体骨骼发育不良。 1个家庭（1463户），受影响人数9人，跨3代； 除 1 人外，其他人均患有孤立性小眼症和缺损。 这位 13 岁的男性先证者也表现出骨骼受累，在婴儿期就发现双腿弯曲； 他患有双侧膝盖和臀部关节挛缩、双侧股骨髁和高弓足发育不全以及尿道下裂和小腿肌肉萎缩。 一名10岁挪威女孩（家庭676）和一名无亲属关系的24岁男子（家庭4480）均患有临床无眼症，双侧根茎严重，所有大关节挛缩； 女孩的其他发现还包括 7 岁时的大头畸形和性早熟，而男性的发现则包括股骨髁发育不全。 两人都有中度智力障碍，女孩还表现出自闭症谱系障碍的特征。 一名 39 岁男性（131 族）患有双侧小眼症、缺损和小角膜，直到 11 岁时视力都相当好，之后两年失明。 没有证据表明视网膜脱离； 没有视网膜电生理学可用。 他表现出轻微的骨骼畸形，髌骨反复脱位，第 3、4 指和 2、3 趾软组织并指反复脱位； 他还有双侧隐睾。 近亲兄弟（家庭4468）有两个年龄分别为3岁和5岁的兄弟，患有双侧缺损，但只有弟弟患有单侧小眼球畸形。 两人均表现出面部畸形，包括前额突出、眶周丰满、睫毛长、内眦赘皮、人中长且突出，并且均患有单侧斜视。 弟弟的长骨轻度缩短，管状管减少，但哥哥没有表现出骨骼变化。 他们未受影响的表亲父母视力正常，检查未发现无症状的眼睛结构畸形的证据。 霍恩等人（2015） 提供了 676 和 4480 家族先证者的更多临床细节。

德米尔等人（2015） 报道了一个 3 代家庭，其中一名 32 岁男性及其姐姐、兄弟和 2 个侄子患有缺损、小角膜、白内障和骨骼发育不良。 先证者患有双侧微角膜、虹膜和脉络膜视网膜缺损、斜视、眼球震颤和白内障，并表现出上肢和下肢的根状缩短，以及膝盖和肘部的轻度挛缩。 先证者眼睛的超声测量显示眼轴长度在正常范围内； 没有报告其他受影响家庭成员的眼轴长度。

▼ 分子遗传学

Rainger 等人在 3 个孤立的外显子组测序项目中（2014） 在来自 5 个不相关家庭的 8 名患有双侧小眼畸形和缺损或伴有或不伴有根状体骨骼发育不良的临床无眼症患者中，鉴定出了 MAB21L2 基因（604357） 中的 4 种不同的错义突变。 这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在公共数据库中没有发现，包括千人基因组计划和 NHLBI 外显子组变异服务器的数据库。 在其中4个家族中，突变是杂合的并且位置彼此靠近，涉及3个家族中的R51（R51H，604357.0001；R51C，604357.0002）和E49（E49K；604357.0003）； 然而，近亲父母所生的 2 个兄弟的 R247Q 突变（604357.0004） 是纯合的，而他们未受影响的父母都是杂合的。 雷格等人（2014） 指出，单等位基因病例中有限的突变库强烈表明，除了简单的功能丧失之外，还有一种不寻常的遗传机制，并进一步指出，两名具有纯合突变的患者受到的影响最轻。

Deml 等人在一个患有缺损、小角膜、白内障和骨骼发育不良的 3 代家庭中（2015） 鉴定了 MAB21L2 基因（R51G; 604357.0005） 中的错义突变的杂合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。 先证者未受影响的母亲似乎具有低水平的突变嵌合体。 对 276 名患有发育性眼部疾病的患者的全外显子组数据分析显示，MAB21L2 没有其他突变。 UK10K稀有缺损项目的125名患者中，2名患者检测到R51H突变； 作者指出，这 2 名患者是 Rainger 等人之前研究过的家庭（家族 1463）的成员（2014） 其中 R51H 突变已被鉴定。