髓磷脂调节因子； MYRF

MRF
11 号染色体开放解读码组 9；C11ORF9
KIAA0954

HGNC 批准的基因符号：MYRF

细胞遗传学位置：11q12.2 基因组坐标（GRCh38）：11:61,752,616-61,788,517（来自 NCBI）

▼ 说明

MYRF 基因编码一种转录因子，该转录因子充当少突胶质细胞分化以及维持成熟少突胶质细胞和髓磷脂结构所必需的髓磷脂调节因子（Kurahashi 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999）克隆了KIAA0954。RT-PCR ELISA 检测到脑、肺、卵巢和脊髓以及除小脑之外的所有特定脑区域中的中等表达。在肝脏和胰腺中检测到低表达，在心脏、骨骼肌、肾脏、脾脏和睾丸中几乎没有发现表达。

在构建包含 BEST1 基因（607854）的区域转录图谱的过程中，Stohr 等人（2000）鉴定出 C11ORF9。他们利用 EST 图谱、计算外显子预测、RT-PCR 和 5-prime RACE，从眼组织特异性 cDNA 文库中克隆了全长 cDNA。推导的 1,111 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 120 kD。N 端一半包含 2 个富含脯氨酸的序列，C 端一半包含 2 个跨膜螺旋。Northern 印迹分析在肺和视网膜色素上皮组织以及视网膜色素上皮细胞系中检测到 5.7-kb 的转录物。在小脑和视网膜中检测到少量表达。此外，RT-PCR检测脑干、子宫、基底神经节和肝脏中的表达；在淋巴细胞或心脏中未检测到表达。

▼ 基因结构

斯托尔等人（2000）确定 C11ORF9 基因包含 26 个外显子，跨度为 33.1 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Stohr 等人（2000）将 C11ORF9 基因对应到染色体 11q12-q13.1，位于距 FEN1 基因（600393） 4.3 kb 着丝粒处。

▼ 分子遗传学

伴有可逆性髓磷脂空泡化的轻度脑炎/脑病

Kurahashi 等人在来自 2 个不相关的日本家庭的 9 名患有轻度脑炎/脑病并伴有可逆性髓磷脂空泡化（MMERV; 618113）的患者中（2018）鉴定了 MYRF 基因中的杂合错义突变（Q403R; 608329.0001）。该突变是通过第一个家庭的全外显子组测序发现的，并通过两个家庭的桑格测序证实的，与两个家庭的疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，该突变导致转录活性显着降低。由于所有患者即使在反复发作后也具有正常的精神运动发育，Kurahashi 等人（2018）提出MYRF变体的功能在正常情况下相对保留，但在生理需求增加（例如感染）时就不够了。对 33 名散发性 MMERV 个体的 MYRF 基因进行直接测序，未发现任何致病变异。

心脏泌尿生殖综合征

Pinz 等人在 2 名患有心脏泌尿生殖综合征（CUGS；618280）的无关男孩中进行了研究（2018）分别鉴定了 MYRF 基因中的从头突变、剪接位点变体（608329.0002）和无义突变（R840X; 608329.0003）的杂合性。

Chitayat 等人在患有复杂先天性心脏病和严重泌尿生殖畸形的男性胎儿中（2018）鉴定了 MYRF 基因（608329.0004）中从头移码变异的杂合性。

齐等人（2018）报道了来自 6 个 CUGS 家族的 7 名患者在 MYRF 基因中存在杂合突变（参见例如 608329.0005 和 608329.0006）。

▼ 动物模型

科宁等人（2012）发现成年小鼠成熟少突胶质细胞中 Mrf 基因的基因消除会导致延迟且严重的脱髓鞘。小鼠的运动技能学习受损。脱髓鞘伴随着小胶质细胞/巨噬细胞浸润、轴突损伤和髓磷脂基因表达降低。然而，随着时间的推移，出现了一些髓鞘再生的证据。研究结果表明，Mrf 在成人中枢神经系统内的持续表达对于维持成熟少突胶质细胞的身份和髓磷脂的完整性至关重要。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 脑炎/脑病，轻度，伴有可逆性髓磷脂空泡化
MYRF，GLN403ARG

来自 2 个不相关的日本家庭的 9 名受影响个体中，其中一个（B 家庭）先前由 Imamura 等人报道过（2010），患有轻度脑炎/脑病并伴有可逆性髓磷脂空泡化（MMERV; 618113），Kurahashi 等人（2018）鉴定了 MYRF 基因中的杂合 c.1208A-G 转换（c.1208A-G，NM_001127392），导致 DNA 结合结构域中高度保守的残基处发生 gln403 到 arg（Q403R）的取代。该突变是通过第一个家庭的全外显子组测序发现的，并通过两个家庭的桑格测序证实的，与两个家庭的疾病分离。在外显子组测序计划、千基因组计划或 ExAC 数据库或一组日本对照个体中均未发现该变异。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0002 心脏泌尿生殖系统综合症
MYRF，IVS，GA，2336+1

Pinz 等人对一名患有心脏泌尿生殖综合征（CUGS; 618280）的 3 岁男孩进行了研究（2018）鉴定了 MYRF 基因跨膜域内的从头剪接位点突变（c.2336+1G-A, NM_001127392.2）的杂合性。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0003 心脏泌尿生殖系统综合征
MYRF，ARG840TER

Pinz 等人在一名出生后 10 天死于心脏泌尿生殖综合征（CUGS; 618280）的男婴中（2018）鉴定了 MYRF 基因中从头 c.2518C-T 转变（c.2518C-T, NM_001127392.2）的杂合性，导致 arg840 到 ter（R840X）取代。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0004 心脏泌尿生殖系统综合征
MYRF，2-BP DUP，1254GA

Chitayat 等人在患有心脏泌尿生殖综合征（CUGS; 618280）的男性胎儿中（2018）鉴定了 MYRF 基因中从头 2 bp 重复（c.1254_1255dupGA, NM_001127392.2）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Thr419ArgfsTer14）的移码。

.0005 心脏泌尿生殖系统综合征
MYRF，GLY435ARG

Qi 等人在一名患有心脏泌尿生殖综合征（CUGS; 618280）的 46,XX 患者（01-0429）中（2018）鉴定了 MYRF 基因中 c.1303G-A 转换（c.1303G-A, NM_001127392.2）的杂合性，预计会导致 DBD 结构域内高度保守残基处的 gly435 到 arg（G435R）取代。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。除了室间隔缺损和阴道盲端且缺乏内生殖器官外，患者还患有先天性左膈疝和副脾。

.0006 心脏泌尿生殖系统综合征
MYRF，ARG695HIS

Qi 等人在一名患有心脏泌尿生殖综合征（CUGS; 618280）的 46,XY 患者（05-0050）中（2018）鉴定了 MYRF 基因中 c.2084G-A 转换（c.2084G-A, NM_001127392.2）的杂合性，预计会导致 ICA 结构域内的保守残基处的 arg695 到 his（R695H）取代。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。除了左心发育不全综合征、生殖器不明确和睾丸未降外，患者还患有先天性膈疝和伴有运动迟缓的智力障碍。