毛硫营养不良 5，非光敏性； TTD5

5 型毛发硫营养不良（TTD5）是一种 X 连锁疾病，其特征是毛发稀疏、脆弱、面部畸形、整体发育迟缓、生长缺陷、性腺功能减退和大脑结构异常（Mendelsohn 等人的总结，2020）。

有关毛发硫营养不良症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 TTD1（601675）。

▼ 临床特征

科贝特等人（2015）描述了 2 个兄弟姐妹所生的 2 位表兄弟，他们患有宫内生长受限、进行性小头畸形并伴有严重智力障碍、生殖器异常（包括睾丸和小阴茎缺失或发育不全）以及尽管生长激素（GH1; 139250）产生正常但仍存在严重的线性生长障碍。在 MRI 上，他们都表现出胼胝体后部部分缺失、小脑发育不全和 Dandy-Walker 畸形。两人都很善于交际，也很有吸引力，但在人生的第二个十年里，他们的表达词汇只有几个单词。共同的身体特征包括肌肉量最小、皮下脂肪组织减少、面部外观老化、前额高、嘴巴宽、乳牙间距大、下巴突出以及共济失调的宽基步态。两人的体毛都很少，没有青春期变化的证据，头皮和眉毛也稀疏、脆弱且生长缓慢。偏光显微镜显示出特征性的虎尾图案，头发氨基酸含量分析显示硫缺乏，诊断为毛发硫营养不良。一位表弟也有严重的结构异常，包括非常短的食道、胸胃以及输尿管阻塞，都需要手术矫正。两个表兄弟都患有复发性感染，其中 1 人表现出 IgG1 亚类缺陷的证据；后者还患有全垂体功能减退症。此外，该患者 14 岁时的眼科检查显示双侧视网膜营养不良、视神经发育不全和光过敏。对患者淋巴母细胞进行的实验显示，没有证据表明存在核苷酸切除修复（NER）缺陷。该家族中所有 3 名专性携带者女性均存在 100% 的 X 染色体失活，并且均表现出身材矮小。一名女性携带者出现行走和言语迟缓以及学习困难。她的头发生长缓慢，有些斑驳，但没有观察到虎纹。

门德尔松等人（2020）报道了一名 11 岁男孩患有严重的整体发育迟缓、发育迟缓和生长迟缓、难治性癫痫发作并伴有癫痫持续状态反复、低丙种球蛋白血症、高促性腺激素性性腺功能减退症和十二指肠狭窄。他的面部和皮肤表现与非光敏性毛发硫营养不良症相符，包括稀疏易碎的“羊毛状”头发、细眉毛和皮肤干燥，伴有弥漫性皮肤角质层。MRI 显示胼胝体发育不全，头发分析显示局灶性结节性脱毛和不典型的带状，无虎尾带状。先证者的母亲和外祖母身材矮小，身高分别为第二百分位和第一百分位。此外，据报道，这位祖母有光过敏史。作者还提供了一名 2 岁沙特男孩的临床详细信息，该信息先前由 Monies 等人发表（2019）患者 UKPN-2077，RNF1131A 基因发生突变。该男孩患有全身发育迟缓、发育迟缓、小头畸形、癫痫、外生殖器模糊以及严重尿道下裂。面部异常包括三角形脸和宽额头；尖的、杯状的、向后旋转的、位置较低的耳朵；和宽大的嘴巴。他的头发稀疏而脆弱，没有眉毛和睫毛，皮肤干燥而斑驳。门德尔松等人（2020）指出这些患者与 Corbett 等人报告的表兄弟患者之间存在显着的临床重叠（2015）。发育迟缓、小头畸形、癫痫发作、生殖器模糊以及严重尿道下裂。面部异常包括三角形脸和宽额头；尖的、杯状的、向后旋转的、位置较低的耳朵；和宽大的嘴巴。他的头发稀疏而脆弱，没有眉毛和睫毛，皮肤干燥而斑驳。门德尔松等人（2020）指出这些患者与 Corbett 等人报告的表兄弟患者之间存在显着的临床重叠（2015）。发育迟缓、小头畸形、癫痫发作、生殖器模糊以及严重尿道下裂。面部异常包括三角形脸和宽额头；尖的、杯状的、向后旋转的、位置较低的耳朵；和宽大的嘴巴。他的头发稀疏而脆弱，没有眉毛和睫毛，皮肤干燥而斑驳。门德尔松等人（2020）指出这些患者与 Corbett 等人报告的表兄弟患者之间存在显着的临床重叠（2015）（2020）指出这些患者与 Corbett 等人报告的表兄弟患者之间存在显着的临床重叠（2015）（2020）指出这些患者与 Corbett 等人报告的表兄弟患者之间存在显着的临床重叠（2015）。

泰萨雷奇等人（2020）报道了一个法国家庭的 2 名男性胎儿，产前超声检查显示有明显小头畸形、胼胝体短或缺失以及小阴茎。妊娠在妊娠 34 周和 22 周时终止，尸检显示两个胎儿有类似的异常，包括小头畸形和颅面畸形特征。此外，他们都患有小阴茎、睾丸缺失或发育不良以及肾上腺发育不全。两个大脑均缩小，胼胝体后部发育不全，1 名胎儿还出现小脑发育不全。母亲身材中等，父母身体健康。

▼ 遗传

Corbett 等人研究的 TTD5 在家庭中的遗传模式（2015）和 Tessarech 等人（2020）与 X 连锁显性遗传一致。

▼ 测绘

Corbett 等人通过对一个有 2 个表兄弟姐妹患有非光敏性毛发硫营养不良症的家庭进行连锁分析（2015）在标记 DXS8055 和 DXS1212 之间获得了 1.02 的峰值 Lod 分数，跨越 Xq23-q25 上的 7.85 Mb 区域（chrX：114,654,888-122,487,070，GRCh37）。

▼ 分子遗传学

Corbett 等人在 2 名患有非光敏性毛发硫营养不良症的男性表兄弟中，他们的 4 个已知 TTD 相关基因的突变呈阴性，这些人的 4 个已知 TTD 相关基因的突变呈阴性（2015）证实 RNF113A 基因（Q301X; 300951.0001）中存在无义突变，该突变之前作为 IGOLD 测序项目的一部分在先证者（家族 581）中检测到（Tarpey 等，2009）。这种突变在家族中随疾病分离，在 1,391 条对照 X 染色体、1,122 名 X 连锁智力迟钝的无关先证者、或 dbSNP（版本 137）、外显子组聚合联盟或 1000 基因组计划数据库中均未发现。对另外 12 名 NER 熟练 TTD 男性患者的 RNF113A 基因进行分析，这些患者的已知 TTD 相关基因突变也呈阴性，结果显示没有突变。

Mendelsohn 等人在一名患有非光敏性毛发硫营养不良症的 11 岁男孩中（2020）鉴定了 RNF113A 基因（300951.0002）中 8 bp 缺失的半合性，该基因遗传自他身材矮小的母亲，其表现出 100% 偏斜的 X 染色体失活。门德尔松等人（2020）还报告了一名无关的 2 岁沙特男孩的临床细节，该男孩患有发育迟缓和稀疏易断的头发，此前 Monies 等人发现该男孩在 RNF113A（300951.0003）中存在 2-bp 缺失（2019）。

Tessarech 等人发现，来自法国一个家庭的 2 名男性胎儿患有大脑和生殖器异常，ARX（300382）和 ATRX（300032）基因突变呈阴性（2020）进行了全外显子组测序，并鉴定了 RNF113A 基因中 Q301X 突变的半合性。他们未受影响的母亲在外周白细胞中表现出 100% X 染色体倾斜，她的突变是杂合的，而在任何一位外祖父母中都没有发现这种突变，这表明这种突变是从头发生的。