天然免疫激活剂; INAVA

-1号染色体开放解读码组106；C1ORF106

HGNC 批准的基因符号：INAVA

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:200,891,530-200,915,741（来自 NCBI）

▼ 说明

INAVA 是最佳模式识别受体（PRR） 诱导的信号传导、细胞因子分泌和细菌清除所必需的（Yan et al., 2017）。INAVA 还通过调节细胞粘连蛋白-1（CYTH1; 182115） 的降解来调节粘附连接稳定性（Mohanan et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Yan 等人使用定量 PCR（2017） 发现 INAVA 在人外周血和肠髓系细胞中高表达。

通过微阵列分析，Mohanan 等人（2018）发现INAVA在人肠道和肠上皮细胞系中高表达。它在人骨髓细胞和小鼠骨髓源性巨噬细胞中低水平表达。人结直肠细胞的免疫印迹分析表明，随着细胞分化并形成极化上皮单层，INAVA 蛋白表达增加。

▼ 测绘

莫哈南等人（2018） 指出 INAVA 基因对应到染色体 1q32.1。

▼ 基因功能

严等人（2017） 发现，在原代人单核细胞衍生的巨噬细胞中，INAVA 是 PRR 诱导的 MAPK 和 NF-kappa-B（参见 164011）最佳激活、细胞因子分泌和细菌清除所必需的。NOD2 刺激后，INAVA 易位至细胞核，这需要 INAVA 中的所有 3 个核定位信号。INAVA 通过其三个 14-3-3 结合区招募 14-3-3-tau（YWHAQ；609009），从而组装信号复合物，从而放大下游 PRR 诱导的信号传导和细胞因子分泌。与 INAVA 调节 NOD2 诱导的 MAPK 和 NF-kappa-B 通路一致，作者表明 INAVA 调节广泛的 NOD2 诱导的转录本。

Mohanan 等人使用基于串联质谱的亲和蛋白质组学，然后分别对 HEK293T 和 Caco2 细胞中的转染蛋白和内源蛋白进行共免疫沉淀分析（2018） 发现 INAVA 与 CYTH1 和 CYTH2 相互作用（602488）。结构域作图实验表明 INAVA 和 CYTH1 通过各自的 N 端结构域相互作用。与野生型小鼠的细胞相比，Inava -/- 小鼠的结肠和小肠上皮细胞显示出 Cyth1 蛋白水平增加。进一步分析表明，Inava 充当 SCF 泛素连接酶的辅助因子，通过泛素介导的蛋白酶体降解动态调节 Cyth1 的稳态水平。Cyth1 蛋白水平的增加会增加 Arf6 的激活（600464）（即 尽管 Arf6 的总水平相当，但与野生型小鼠相比，Inava -/- 小鼠的类器官来源的肠上皮单层中的 Arf6-GTP）水平。与野生型细胞相比，Inava -/- 肠上皮细胞中 Cyth1 和 Arf6-GTP 水平的增加导致 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）沿细胞表面的定位减少，尽管 E-钙粘蛋白的总表达相似。E-钙粘蛋白表面定位的减少损害了上皮屏障的完整性，因为损伤后修复上皮连接的能力发生了改变，并且 Inava -/- 细胞变得容易受到肠道病原体的影响。与野生型细胞相比，Inava -/- 肠上皮细胞中 Cyth1 和 Arf6-GTP 水平的增加导致 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）沿细胞表面的定位减少，尽管 E-钙粘蛋白的总表达相似。E-钙粘蛋白表面定位的减少损害了上皮屏障的完整性，因为损伤后修复上皮连接的能力发生了改变，并且 Inava -/- 细胞变得容易受到肠道病原体的影响。与野生型细胞相比，Inava -/- 肠上皮细胞中 Cyth1 和 Arf6-GTP 水平的增加导致 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）沿细胞表面的定位减少，尽管 E-钙粘蛋白的总表达相似。E-钙粘蛋白表面定位的减少损害了上皮屏障的完整性，因为损伤后修复上皮连接的能力发生了改变，并且 Inava -/- 细胞变得容易受到肠道病原体的影响。

▼ 分子遗传学

里瓦斯等人（2011） 使用混合下一代测序技术研究了 350 例病例和 350 例对照中与克罗恩病（CD） 相关区域的 56 个基因。通过对 9 个孤立病例对照系列（16,054 例克罗恩病病例、12,153 例溃疡性结肠炎（UC） 病例和 17,575 例健康对照）中的 70 种罕见和低频蛋白质改变变异进行后续基因分型，他们在 C1ORF106 基因（Y333F; 618051.0001） 中确定了炎症性肠病（IBD29; 61） 的孤立风险等位基因8077）。

莫哈南等人（2018） 证明 Y333F 变体通过泛素化和随后的蛋白酶体降解降低了 INAVA 蛋白的稳定性，从而损害了 cytohesin-1 的周转和降解。

乔斯汀等人（2012） 对 CD 和 UC 全基因组关联扫描进行了荟萃分析，总计超过 75,000 例病例和对照，发现炎症性肠病与 SNP rs7554511 之间存在关联。严等人（2017）指出该多态性位于 INAVA 基因外显子 6 和 7 之间的内含子区域。严等人（2017） 发现来自 rs7554511 C 风险携带者的单核细胞衍生巨噬细胞（MDM） 表达较低水平的 INAVA，并在用多种模式识别受体（PRR） 配体刺激后表现出信号传导、细胞因子分泌和细菌清除减少。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 炎症性肠病 29
INAVA, TYR333PHE（rs41313912）

里瓦斯等人（2011） 使用混合下一代测序技术研究了 350 例病例和 350 名对照者中与克罗恩病相关区域的 56 个基因。通过对 9 个孤立病例对照系列（16,054 例克罗恩病病例、12,153 例溃疡性结肠炎病例和 17,575 名健康对照）中的 70 种罕见和低频蛋白质改变变异进行后续基因分型，他们确定 C1ORF106 基因中的 tyr333-to-phe（Y333F） 是炎症性肠病的孤立危险因素（p = 0.009）（IBD29） ；618077）。

莫哈南等人（2018） 表明，与野生型 C1ORF106 相比，C1ORF106 Y333F 等位基因（他们称之为 *333F）的表达在瞬时转染过程中可重复降低，尽管 mRNA 水平相当，这表明风险变异表达较差或不稳定。为了测试 Y333F 水平的下降是否是由于蛋白酶体的泛素化降解所致，Mohanan 等人（2018） 用蛋白酶抑制剂 MG132 处理细胞，使 Y333F 蛋白水平恢复至野生型水平。此外，与野生型相比，携带Y333F变体的C1ORF106的泛素化增加，表明多态性增加了C1ORF106的蛋白质周转，导致功能蛋白的表达减少。与这些结果一致，发现该变体的半衰期为 10。2 小时，而野生型半衰期接近 17 小时。莫哈南等人（2018） 提出了一种机制，Y333F 多态性降低了 C1ORF106 蛋白稳定性，从而通过细胞粘连蛋白-1 的周转受损和降解而损害肠道上皮完整性，从而增加对 IBD 的易感性。