I 型高赖氨酸血症
- 赖氨酸：α-酮戊二酸还原酶缺乏症
- α-氨基己二酸半醛合成酶缺乏症
- 赖氨酸不耐受
L-赖氨酸：NAD-氧化还原酶缺乏症
▼ 说明
I 型高赖氨酸血症是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，具有不同的临床特征。实验室分析发现，一些婴儿期出现非特异性癫痫发作、肌张力低下或精神运动发育轻度延迟的患者血清赖氨酸和哌可酸升高。然而，据报道，约 50% 的先证者无症状，高赖氨酸血症通常被认为是一种良性代谢变异（Tondo 等人，2013 年总结；Houten 等人，2013 年）。
AASS 基因编码一种双功能酶：赖氨酸α-酮戊二酸还原酶和糖精脱氢酶。在 I 型高赖氨酸血症中，AASS 的两种酶功能都有缺陷；在 II 型高赖氨酸血症（也称为糖蛋白尿症）中（268700），一些第一酶功能被保留（Cox，1985；Cox 等人，1986）。
▼ 临床特征
加迪米等人（1965）发现两名不相关的智力迟钝患者患有高赖氨酸血症，其中一名是父女乱伦的产物。脑脊液中的赖氨酸水平也升高。赖氨酸负荷导致血液水平异常升高。假设赖氨酸代谢受阻。患者年龄分别为2岁和27岁。其特征包括性发育受损、韧带和肌肉松弛、早年抽搐，或许还有轻度贫血。
Woody（1964） 发现一名身体和智力迟钝的女孩的血液和脊髓液中赖氨酸含量升高，该女孩患有抽搐、肌肉和韧带无力以及正细胞、正色素性贫血，这对赖氨酸的饮食限制有反应。Woody（1964） 认为赖氨酸掺入蛋白质是有缺陷的。一个表面上正常的表弟也患有高赖氨酸尿症。先证者的父母有亲属关系。
丹西斯等人（1969） 证明 3 名受影响同胞的皮肤成纤维细胞中赖氨酸：α-酮戊二酸还原酶活性降低。一些患者出现晶状体半脱位（Woody，1971；Smith 等，1971）。Dancis 等人研究的病例中的高赖氨酸血症（1969） 比其他报道的案例（例如 Ghadimi 等人的案例）更为明显（1965），但后者的情况更为严重。
科伦坡等人（1964） 描述了一名婴儿的间歇性呕吐、强直和昏迷，低蛋白饮食可以缓解这种情况。昏迷期间，血液中的氨含量很高，氨基酸赖氨酸和精氨酸也很高。提出了赖氨酸降解的缺陷。赖氨酸是精氨酸酶的有效竞争性抑制剂。结果，尿素合成和氨解毒受到干扰。科伦坡等人（1967） 证明了肝脏中 L-赖氨酸：NAD-氧化还原酶活性的缺陷。这显然是赖氨酸积累的原因。Scriver（1987） 得出结论认为 Colombo 等人描述的疾病（1964）与高赖氨酸血症相同。
塞德鲍姆等人（1979） 报道了一名患有轻度发育迟缓、多动和言语迟缓的 7 岁男孩，发现他的血清和尿赖氨酸和糖碱含量升高。脑脊液中也存在糖碱。最初的研究表明胱氨酸尿，但进一步的分析表明氨基酸是糖碱。患者成纤维细胞显示出不可检测的赖氨酸酮戊二酸还原酶和糖苷脱氢酶活性。对先前研究的这种双酶缺乏症病例的尿液进行重新检查（Dancis 等，1976）表明，不同程度的糖蛋白尿是高赖氨酸血症患者的常见现象，而不是例外。
丹西斯等人（1983） 回顾了 10 例伴有赖氨酸：α-酮戊二酸还原酶缺乏症的家族性高赖氨酸血症病例，这些病例是通过新生儿筛查计划或家庭调查发现的。高赖氨酸血症的母亲不会对精神或身体产生任何不良影响。没有发现低蛋白饮食治疗是必要的。此外，受影响的母亲所生的孩子没有高赖氨酸血症的临床表现。
Woody（1964） 报道的近交路易斯安那卡津人患者的进一步研究表明，赖氨酸降解主要途径中的 2 个连续酶存在缺陷，即赖氨酸酮戊二酸还原酶（Dancis 等，1969） 和糖松脱氢酶（Cox 等，1975；Dancis 等，1976），这是赖氨酸降解的前 2 个步骤。哺乳动物赖氨酸降解途径，表明存在由单个位点编码的双功能酶。
通多等人（2013） 报道了 2 名无血缘关系的 I 型高赖氨酸血症儿童。两人均在婴儿期出现癫痫发作，并发现血清、尿液和脑脊液中赖氨酸含量增加。血清和尿液中哌可酸也增加，而鸟氨酸减少。患者有轻度认知障碍，言语能力差，多动，注意力持续时间差。一名患者患有视神经发育不全和精细运动缺陷。脑部 MRI 未显示任何异常，两名患者均未出现畸形特征。限制赖氨酸饮食对症状和实验室异常有轻微改善，但难以遵循，也不能逆转认知障碍。
豪顿等人（2013） 直接对 8 名高赖氨酸血症患者的样本中的 AASS 基因进行了测序，这些患者是从因各种不同的神经系统异常而送去进行代谢筛查的一组患者样本中回顾性鉴定出来的。在所有样品中均鉴定出涉及AASS基因的双等位基因突变或缺失（参见例如605113.0006和605113.0007）。患者成纤维细胞未检测到赖氨酸 α-酮戊二酸脱氢酶或糖苷脱氢酶活性，并且免疫印迹分析仅在 1 名患者中检测到 AASS 水平下降；其他人没有检测到 AASS 蛋白。患者因多种原因被转诊，包括精神运动发育迟缓、发育迟缓、痉挛性四肢轻瘫或双侧瘫痪、癫痫发作、肌张力低下和多动症。一些患者有畸形特征。除了血清赖氨酸升高外，转诊患者中没有明确的共同表型。豪顿等人（2013） 得出结论，这些个体的高赖氨酸血症是由 AASS 基因突变引起的；然而，考虑到广泛的临床特征以及多个家庭中存在近亲关系，没有强有力的证据证明因果关系。
▼ 分子遗传学
Dancis 等人最初报道了一名高赖氨酸血症患者（1976），萨克斯特德等人（2000） 发现 AASS 基因（605113.0001） 外显子 15 中的框外 9-bp 缺失具有纯合性。
Tondo 等人在 2 名患有 I 型高赖氨酸血症和轻度认知缺陷的无关患者中（2013） 鉴定出 AASS 基因中的复合杂合突变（605113.0002-605113.0005）。所有突变都会影响剪接或导致蛋白质截短，这与功能丧失一致。
▼ 历史
Dancis（1983） 怀疑晶状体异位并非赖氨酸：α-酮戊二酸还原酶缺乏症的特征。Woody（1971） 的病人可能患有第二种隐性疾病，导致韧带松弛和晶状体异位。Dancis（1983） 认为，Ghadimi 等人的案例（1965），其中还描述了韧带松弛，代表了一种不同的疾病，其中精神发育迟滞是突出的，而高赖氨酸血症相对较轻。
