严重抑郁症; MDD

单极抑郁症

本条目中涉及的其他实体：

季节性情感障碍，包括；悲伤，包括在内

重度抑郁症的一个易感位点（MDD1; 608520）已被定位到染色体 12q22-q23.2。重度抑郁症的另一个易感位点（MDD2; 608691）已被定位到 15q25.3-q26.2。

FKBP5 基因（602623）的多态性在调节应激激素下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥作用，已被发现与抗抑郁药物治疗的更快反应和抑郁发作复发的增加有关。

在单相重度抑郁症患者中发现了色氨酸羟化酶 2 基因（TPH2；607478）的突变，该基因编码神经元血清素合成的限速酶并对应到 12q21。

编码血清素 2A 受体的 HTR2A 基因（182135.0003）的多态性与西酞普兰治疗重度抑郁症的结果相关。

▼ 临床特征

根据 DSM-IV-TR（美国精神病学协会，2000 年），重度抑郁症的特征是一次或多次重度抑郁发作，但没有躁狂、混合或轻躁狂发作史。重度抑郁发作的特征是至少两周，期间抑郁情绪重新发作或明显恶化，或者对几乎所有活动失去兴趣或快乐。还必须出现四种其他症状，包括食欲、体重、睡眠和精神运动活动的变化；能量减少；无价值感或内疚感；难以思考、集中注意力或做出决定；或反复出现死亡想法或自杀意念、计划或企图。该发作必须伴有社交、职业或其他重要功能领域的痛苦或损害。

重度抑郁症通常会反复发作，并且可能致命。高达 15% 的严重抑郁症患者死于自杀。55 岁以上重度抑郁症患者的死亡率增加了 4 倍（美国精神病学协会，2000 年）。

▼ 其他特点

Peterson 等人在一项针对 131 人的脑成像研究中发现，其中 66 人为抑郁症高风险人群，其中包括有抑郁症父母史的人，65 人为低风险人群（2009）发现，与低风险个体相比，高风险个体的右大脑半球侧面皮质大面积变薄。该区域的皮质厚度平均减少了 28%，包括额下回和中额回、体感和运动皮质、背侧和顶下区域、枕下回和颞后皮质。尽管皮质厚度与抑郁症的终生病史无关，但变薄与当前症状严重程度、注意力不集中以及社交和情绪刺激的视觉记忆的测量相关。彼得森等人。

Stam 等人在 209 名无先兆偏头痛（MO）患者和 151 名有先兆偏头痛（MA）患者以及 617 名对照者中进行了研究，他们都来自基因隔离的荷兰人群（2010）发现先兆偏头痛与抑郁症之间存在显着关联（p 小于 0.001；OR，1.70）。遗传力估计对于所有偏头痛（0.56）、MO（0.77）和 MA（0.96）患者都很显着，并且在调整抑郁症后有所下降，尤其是在 MA 中。研究结果表明抑郁症和偏头痛之间存在双向关联，特别是有先兆的偏头痛，这可能部分归因于共同的遗传因素。

▼ 生化特征

马特等人（1994）检查了 63 名重度抑郁症患者脑脊液中降钙素基因相关肽（CALCA，或 CGRP；114130）免疫反应性的浓度，以及 28 名精神分裂症患者（181500）和 20 名对照者脑脊液中发现的浓度。患有各种形式的重度抑郁症的患者脊髓液中这种肽的水平高于精神分裂症患者或对照组。作者认为，CGRP 浓度升高可能是重度抑郁症的一个标志性特征。

Duric 等人使用 21 名重度抑郁症患者和 18 名对照者死后海马组织的全基因组表达谱进行分析（2010）发现抑郁症患者中 MKP1（DUSP1; 600714）的表达显着增加。齿状回增加了 2.3 倍，CA1 锥体细胞层增加了 2.4 倍。在第二组中也发现了类似的结果，与对照组相比，MDD 患者齿状回和 CA1 区域的 MKP1 mRNA 水平分别增加了 31% 和 16%。这种增加与神经营养因子-MAPK 级联的下调和下游 ERK 信号传导的抑制有关。对大鼠的研究表明，慢性不可预测的压力与海马体 Mkp1 表达增加有关，将 Mkp1 注射到野生型大鼠的海马中会诱发抑郁行为。最后，与对照组相比，Mkp1 缺失的大鼠对慢性应激诱发的抑郁行为具有抵抗力。研究结果表明 MKP1 是 MDD 病理生理学的关键因素。

▼ 群体遗传学

重度抑郁症是最常见的精神疾病之一（Murray 和 Lopez，1996）。根据 DSM-IV-TR（美国精神病学协会，2000 年），25 至 44 岁年龄组的重度抑郁症发病率最高。在社区样本中，女性患重度抑郁症的终生风险为 10% 至 25%，男性为 5% 至 12%。女性的点患病率在 5% 到 9% 之间，男性的患病率在 2% 到 3% 之间。患病率似乎与种族、教育、收入或婚姻状况无关。50% 到 60% 曾经历过一次重度抑郁症的个体预计会出现第二次发作。经历过 2 次发作的人有 70% 的机会发生第三次发作，而经历过 3 次发作的人有 90% 的机会发生第四次发作。

▼ 遗传

尽管流行病学研究表明重度抑郁症的病因有环境因素，但也发现了遗传因素。双胞胎研究估计重度抑郁症的遗传力为 0.36 至 0.70（Torgersen，1986；McGuffin 等人（1991，1996）；Kendler 等人（1993，2001）；Bierut 等人，1999；Sullivan 等人，2000）。

多项研究发现，先证者一级亲属患重度抑郁症的风险是对照组的 2 至 4 倍（Tsuang 等，1994；Gershon 等，1982；Weissman 等（1984，1993）；Maier 等，1993）。

在对来自 50 个多代家庭的 832 名个体进行的复杂隔离分析中，Marazita 等人通过患有复发性早发性重度抑郁症的先证者确定（1997）发现先证者亲属罹患该疾病的相对风险高出 4 至 8 倍。

莱文森等人（2003）描述了来自 305 个家庭的 838 名受影响个体，其中包括 613 名受影响的同胞对，平均发病年龄为 18.5 ，平均抑郁发作次数为 7.3 次。他们发现恐慌症是受影响的女性中更常见的合并症，而药物滥用在受影响的男性中更常见。

Middeldorp 等人对 2,287 名澳大利亚双胞胎和 1,185 名荷兰双胞胎及同胞进行了一项研究（2005）发现重度抑郁症的相关性为 0.20，得出的遗传力估计上限为 36%。

Mosing 等人在一项基于问卷调查的研究中，对 3,053 名年龄在 50 至 94 岁的澳大利亚双胞胎（其中包括 654 对同卵双胞胎）进行了研究（2009）发现遗传因素可以分别解释 36%、34% 和 46% 的乐观程度、心理健康状况和自评健康状况的差异。遗传方差占这些变量之间协方差的 14% 至 20%。总体研究结果表明，高度乐观可能是由基因决定的，与良好的心理健康和自我评价健康有关。有一些证据表明可能存在性别差异。

Bartels 和 Boomsma（2009）使用基于问卷的方法来评估主观幸福感（SWB）的测量，主观幸福感由 4 个指标定义：总体生活质量、生活满意度、当前生活质量和主观幸福感，研究对象为来自 2,157 个家庭的 5,024 名 12 至 23 岁个体，其中包括 770 名同卵双胞胎和 590 名异卵双胞胎和非双胞胎同胞。结果表明，SWB 的广义遗传力在 40% 到 50% 之间，并且暗示表型上的加性和非加性遗传因素。

▼ 细胞遗传学

圣克莱尔等人（1990）研究了一个有 23 例精神和/或行为障碍的家庭。在可用于细胞遗传学分析的 77 个家族成员中，发现 34 个家族成员携带平衡易位 t（1;11）（q43;q21）。34 名患有易位的成员中，有 16 人被记录为精神病学诊断，而 43 名没有易位的成员中只有 5 人被记录为精神病学诊断。当表型中的精神障碍仅限于精神分裂症、分裂情感障碍、复发性重度抑郁症以及青少年行为和情绪障碍时，Lod 分数最高。圣克莱尔等人（1990）认为 11q21-q22 区域可能是一个或多个易患重大精神疾病的基因的位点。

▼ 临床管理

在一项针对 38 名患有抑郁症的女性门诊患者的研究中，Sheline 等人研究了抗抑郁药物治疗对海马体积的影响（2003）发现，抑郁发作未接受抗抑郁药物治疗的持续时间较长与海马体积的减少有关。海马体积减少与服用抗抑郁药物期间的抑郁时间或终生接触抗抑郁药物之间没有显着关系。谢琳等人（2003）得出结论，抗抑郁药可能在抑郁症期间具有神经保护作用。

使用一种药物治疗失败的重度抑郁症患者在使用不同化学类别的抗抑郁药治疗时通常会出现反应。McMahon 等人在 1,953 名接受抗抑郁药西酞普兰治疗的重度抑郁症患者中寻找治疗结果的遗传预测因素，并进行了前瞻性评估（2006）发现治疗结果与 HTR2A 基因（182135.0003）内含子 2 中的标记之间存在显着且可重复的关联。西酞普兰下调由 HTR2A 基因编码的血清素 2A 受体。A 等位基因在白人中的出现频率是黑人参与者的 6 倍以上，而黑人参与者中的治疗效果较差。与其他等位基因纯合的参与者相比，A 等位基因纯合的参与者对治疗无反应的绝对风险降低了 18%。麦克马洪等人（2006）得出结论，内含子 2 HTR2A 多态性的 A 等位基因可能导致抗抑郁治疗结果的种族差异。

▼ 分子遗传学

与染色体 1p36 上的 MTHFR 基因相关

比杰兰等人（2003）在一项以人群为基础的研究中，研究了叶酸、总同型半胱氨酸、维生素 B12 和 MTHFR 677C/T 多态性（607093.0003）与焦虑和抑郁之间的关联，该研究涉及来自霍达兰同型半胱氨酸研究队列的 5,948 名受试者，年龄分别为 46 至 49 岁和 70 至 74 岁。高同型半胱氨酸血症（血浆总同型半胱氨酸水平大于或等于 15.0 µmol/L）和 T/T 基因型，但与低血浆叶酸或维生素 B12 水平无关，与抑郁症显着相关，但不伴有焦虑症。

刘易斯等人（2006）在英国女性心脏与健康研究中对 3,478 名女性的 677C/T 多态性进行了基因分型，以寻找基因型与 3 个抑郁症指标之间的关联：曾经被诊断为抑郁症、目前正在服用抗抑郁药以及 EuroQol 情绪问题。随后，他们对所有已发表的与该多态性相关的研究进行了系统回顾和荟萃分析。在英国女性心脏与健康研究中，他们发现，与 CC 个体相比，TT 个体被诊断为抑郁症的风险更高（OR，1.35；95% CI，1.01，1.80）。其他研究与本研究相结合的荟萃分析得出的 OR 为 1.36（95% CI，1.11，1.67，p = 0.003），表明叶酸或其衍生物可能与抑郁症风险存在因果关系。

与染色体 2q34 上的 CREB1 基因的关联

祖本科等人（2003）对通过患有复发性早发性抑郁症（RE-MDD）的个体确定的 81 个家庭中影响单相情感障碍发展的遗传位点进行了全基因组连锁调查。使用 389 个信息丰富的简单序列串联重复多态性（SSTRP）的基因型进行无模型连锁分析，平均间距为 9 cM。鉴于先前的证据表明情绪障碍的性别特异性易感基因可能很常见（Zubenko 等人，2002），以及暗示 2q33-q35 染色体区域（包括 CREB1 基因（123810））作为性别限制易感基因座的证据（Zubenko 等人（2002、2002、2002）；Philibert 等人，20 03），还使用协变量模型进行连锁分析，以控制性别和与 CREB1 连锁的影响。进行模拟以确定与每个表型/模型的全基因组显着性水平相对应的 lod 阈值。19 个染色体区域包含达到全基因组统计显着性的连锁峰（全基因组调整 p 小于 0.05），其中 10 个区域具有“高度显着性”（调整 p 小于 0.001）。研究结果表明，这 19 个基因座（1）经常具有性别特异性效应，主要影响女性患抑郁症的风险；（2）经常共同影响风险；（3）通常会影响一系列抑郁症以及酗酒和其他成瘾的风险。观察到的最高多点 lod 评分为 8.19（调整后 p 小于 0.0001），发生在标记 D2S2321（205 cM）处的复发性 MDD，位于 CREB1 附近 121 kb 处。在之前仅控制性别的连锁分析中，该位置的多点 Lod 得分达到 6.89（Zubenko 等，2002）。祖本科等人（2003）在来自 81 个 RE-MDD 家族的女性中检测到与情绪障碍共分离的 CREB1 启动子和内含子 8 的序列变异，或它们的缺失，将 CREB1 鉴定为单相情绪障碍可能的性别限制易感基因，并暗示 cAMP 信号通路与情绪障碍和相关病症的病理生理学有关。由于这些信号通路无处不在，而不仅仅是脑细胞使用，Zubenko 等人（2003）表明MDD 的易感基因可能直接导致系统性医学问题的发展。祖本科等人。

布尔塞斯库等人（2005）在匈牙利收集的 195 个核心家庭（225 名受影响儿童）样本和匹兹堡地区收集的 112 个患有情绪障碍的先证者样本和匹配对照中研究了 CREB1 与儿童期发病的情绪障碍的关联。对先前发现相关的 2 个 DNA 变体（-656G/A 和内含子 8 中的 C ins/del）以及跨越 CREB1 的 3 个其他多态性的基因分型显示，没有证据表明与早发性情绪障碍相关或与性别特异性相关。

与 6p21 染色体上的 FKBP5 基因相关

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与抑郁症的因果关系以及治疗有关。宾德等人（2004）研究了调节 HPA 轴的基因与抗抑郁药反应和抑郁症易感性之间可能存在的关联。通过对抑郁个体和匹配对照中其中 8 个基因的单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，他们发现抗抑郁药反应和抑郁发作复发与 FKBP5（602623）中的 SNP 存在显着关联，FKBP5 是热休克 90-kD 蛋白 -1（HSPCA；140571）的糖皮质激素受体调节共伴侣，在 2 个孤立样本中。

与染色体 7q35 上的 CHRM2 基因的关联

王等人（2004）在酒精中毒遗传学合作研究（COGA）中检查了 262 个酒精依赖家庭中 CHRM2 基因（118493）内部及其侧翼的 11 个 SNP。三个 SNP 显示与酗酒高度显着相关（103780）（分别为 p = 0.004、0.004 和 0.007）。两个 SNP 与重度抑郁综合征显着相关（p = 0.004 和 0.017）。单倍型分析显示，最常见的单倍型 TTT（rs1824024、rs2061174 和 rs324650）在患有酒精依赖和重度抑郁综合征的受影响个体中遗传不足。

Cohen-Woods 等人在一个大型、充分有力的临床抑郁症病例对照样本（1,420 例病例和 1,624 例对照）中进行了研究（2009）发现 CHRM2 基因中先前涉及的 SNP 与重度抑郁症之间没有关联。

与染色体 9q34 上 TOR1A 基因的关联

海曼等人（2004）对 96 名显性扭转肌张力障碍（DYT1; 128100）缺失突变（605204.0001）携带者、60 名非显性突变携带者和 65 名非携带者进行了标准精神病学访谈。与非携带者相比，显性突变携带者（相对风险为 3.62）和非显性突变携带者（相对风险为 4.95）早发（30 岁之前）复发重性抑郁的风险均增加。表现出携带者肌张力障碍的严重程度与重度抑郁症的可能性无关，并且突变携带者患其他情感障碍的风险也没有增加。海曼等人（2004）得出结论，早发性复发性重性抑郁是 DYT1 基因突变的临床表现，与肌张力障碍无关。在随附的评论中，Richard 和 McDonald（2004）指出 DYT1 基因可能与多巴胺释放或更新有关，并且 Heiman 等人的发现（2004）提出基底神经节疾病和抑郁症之间存在联系。作者指出，其他基底神经节疾病，包括帕金森病（168600）、亨廷顿病（143100）和尾状中风，与抑郁症的高发病率相关。

与染色体 11p15 上的 DRD4 基因的关联

洛佩兹·莱昂等人（2005）进行了一项荟萃分析，重新评估染色体 11p15 上多巴胺 D4 受体（DRD4; 126452）基因的 48 bp 重复多态性在情绪障碍中的作用。在来自 12 个样本的 917 名单相或双相情感障碍患者以及 1,164 名对照受试者中，发现 DRD4 2 重复（2R）等位基因与单相抑郁症（p 小于 0.001）以及单相和双相抑郁症组合（p 小于 0.001）之间存在关联。

与染色体 11p15 上的 TPH1 基因相关

纳什等人（2005）指出，抑郁和焦虑的遗传易感性是重叠的和维度的。为了索引这种常见的遗传易感性，他们根据几种与抑郁和焦虑相关的指标创建了定量表型。他们研究了 119 个同胞，其中 312 人来自基于社区的 34,371 人样本，这些样本是根据这项指标的极端得分选出的。基于途径的候选基因研究检查了位于 5 个血清素系统基因内或附近的 5 个微卫星标记，即 HTR2C（312861）、HTR1D（182133）、HTR1B（182131）、TPH1（191060）和 MAOB（309860）。使用定量 TDT 进行的统计分析表明与 TPH1 下游的微卫星存在显着关联。当进一步分析包括生活事件复合作为协变量时，观察到与 TPH1 更强的关联。

吉扎图林等人（2006）在 228 名重度抑郁症患者和 253 名健康对照受试者中筛选了跨度超过 23 kb 的 TPH1 SNP（外显子 8 的启动子）。几种单倍型与抑郁症相关，两组中不到 5% 出现的 6-SNP 单倍型与该疾病相关（对照组为 31.6% vs 18.0%，p 小于 0.00005）。滑动窗口分析将最强的疾病关联归因于包含位于内含子 7 和 8 之间的 rs1799913（A779C）和 rs7933505 的 2-SNP 单倍型（p 小于 0.00005）。吉扎图林等人（2006）的结论是，最常见的变异似乎不会带来风险，而一些不太常见的变异可能会导致重度抑郁症。

与染色体 12q21 上的 TPH2 基因相关

张等人（2005）在神经元血清素合成的限速酶色氨酸羟化酶-2（TPH2; 607478）中鉴定出 1465G-A SNP（607478.0001）。这种功能性 SNP 用他的（R441H）取代了高度保守的 arg441，当 TPH2 在 PC12 细胞中表达时，导致约 80% 的血清素产生功能丧失。引人注目的是，对 87 名单相重度抑郁症患者进行的 SNP 分析显示，9 名患者携带突变（1463A）等位基因，而在 219 名对照者中，3 名受试者携带该突变。此外，在 60 名双相情感障碍患者的队列中并未发现这种功能性 SNP。TPH2 功能丧失突变的鉴定表明，大脑血清素合成缺陷可能是单相重性抑郁症的一个重要危险因素。加里克等人（2005）然而，通过对 182 名单相抑郁症患者（83 名治疗耐药）、186 名非抑郁症对照者和 8 名双相情感障碍患者进行序列分析，未发现 TPH2 1463G-A SNP 的证据。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。

与 17q 染色体上的 SLC6A4 基因相关

奥格尔维等人（1996）鉴定了血清素转运蛋白基因（SLC6A4; 182138）的多态性，并检测到可变数目串联重复（VNTR）区域的 3 个新等位基因，包含 9、10 或 12 个 VNTR 元件拷贝。他们发现对照组和情感障碍组之间存在显着差异，这在很大程度上可以解释为 9 拷贝等位基因与单相抑郁症风险的过度关联。

卡斯皮等人（2003）测试了为什么压力经历会导致某些人抑郁，而另一些人则不会。研究发现，SLC6A4 基因启动子区（182138.0001）的功能多态性可以减轻压力生活事件对抑郁症的影响。与长等位基因纯合的个体相比，具有1或2个启动子多态性短等位基因拷贝的个体表现出更多的抑郁症状、可诊断的抑郁症和与压力生活事件相关的自杀倾向。

Hoefgen 等人在一项针对 466 名重度抑郁症患者和 836 名德国血统对照受试者的研究中（2005）发现 SLC6A4 基因启动子多态性的短等位基因在患者中比对照受试者中出现的频率显着更高（45.5% vs 39.9%；p = 0.006；比值比 = 1.26）。

泰勒等人（2005）研究了血清素转运蛋白启动子多态性对晚年抑郁症患者海马体积的影响。他们对 72 名早发性抑郁症患者、63 名晚发性抑郁症患者和 83 名健康对照者进行了基因分型并进行了脑部 MRI 检查。长等位基因（L/L）纯合的晚发性抑郁症受试者的右侧海马体积明显小于早发性抑郁症 L/L 个体（p = 0.046）或 L/L 对照个体（p = 0.01）。事后分析还表明，在 L/L 基因型个体中，抑郁症发病年龄较晚与海马体积较小相关，但在短等位基因纯合子个体中，发病年龄较早与海马体积较小相关。

威莱特等人（2003）对 138 名季节性情感障碍（SAD）患者（通常是重度抑郁症的一种变体）和 146 名健康志愿者进行了血清素转运蛋白长/短启动子多态性的基因分型。患者和对照之间的基因型分布和等位基因频率没有发现差异。然而，基因型分布和等位基因频率与 DSM-IV 抑郁亚型密切相关，例如忧郁型抑郁症与长等位基因相关，非典型抑郁症与短等位基因相关（双侧 Fisher 精确检验：基因型分布，p = 0.0038；等位基因频率，p = 0.007）。威莱特等人（2003）得出的结论是，这些发现支持了这样的观点，即血清素转运蛋白的启动子区域影响疾病的表型表达，但不会导致疾病。

与染色体 21q11 上的 BCR 基因相关

桥本等人（2005）对 171 名双相情感障碍患者（125480）、329 名重度抑郁症患者和 351 名对照者（均为日本人）进行了染色体 22q11 断点簇区域基因（BCR; 151410） 11 个 SNP 的基因分型，发现 6 个多态性与重度抑郁症显着相关。

其他协会

纳什等人（2004）试图在 34,371 名个体的大型社区样本中识别与抑郁和焦虑倾向相关的遗传变异（607834）。构建了综合责任指数（G），并用于选择较小但具有统计学意义的 DNA 收集样本（757 名个体，297 名同胞）。这些个体使用 400 多个微卫星标记进行了基因分型。连锁分析揭示了 2 个潜在的数量性状基因座（QTL）：1 个位于靠近 D1S2892 的 64 cM 染色体 1p 染色体上（lod = 2.2），另一个位于靠近 D6S1610 的 47 cM 染色体 6p 染色体上（lod = 2.7）。作者进一步指出，这些 QTL 可能具有性别限制效应。

有关季节性情感障碍与 PER3 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 603427.0001 和 FAPS3（616882）。

Kato（2007）回顾了 2004 年至 2006 年双相情感障碍和重度抑郁症的分子遗传学发现。

▼ 动物模型

马尔克斯曼等人（2006）研究了现有的成年大鼠抑郁症遗传动物模型是否也适用于青春期前的大鼠。具体来说，他们研究了弗林德斯灵敏度线及其控制（Sprague-Dawley）；以及Wistar京都系及其对照（Wistar）来检验以下假设：与对照大鼠相比，雄性青春期前动物模型会表现出游泳测试不动性增加和不同的社交游戏模式以及不同的皮质类固醇和促肾上腺皮质激素基础血浆水平。在游泳测试中，青春期前的弗林德斯和威斯塔京都大鼠表现出比对照大鼠明显更长的不动持续时间。与对照组相比，弗林德斯大鼠表现出明显更高水平的社交游戏行为以及更低水平的皮质酮和促肾上腺皮质激素，而Wistar京都大鼠表现出显着较低水平的社交游戏行为和较高水平的皮质酮和促肾上腺皮质激素化合物的血浆水平。马尔克斯曼等人（2006）认为青春期前的弗林德斯敏感线和威斯塔京都大鼠都是儿童抑郁症的假定遗传动物模型，但表现出不同的疾病模式和症状。