骨髓纤维化

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骨髓纤维化伴骨髓化生，包括； MMM，包括在内

许多骨髓纤维化病例与 9p 染色体上的 JAK2 基因（147796）的体细胞突变、1p34 上的 MPL 基因（159530）的体细胞突变或 19p13 号染色体上的 CALR 基因（109091）的体细胞突变有关。

在骨髓纤维化病例中还发现了 TET2 基因（612839）、ASXL1 基因（612990）、SH2B3 基因（605093）、SF3B1 基因（605590）和 NFE2 基因（601490）的体细胞突变。

▼ 临床特征

Sieff 和 Malleson（1980）描述了一对兄妹在 7 周和 8 周大时患上暴发性致命性骨髓增生性疾病。骨髓显示造血减少并伴有全身纤维化。尽管临床上类似于家族性噬血细胞性网状细胞增多症，但该疾病并未表现出特征性噬血细胞增多症作为显着特征。父母没有血缘关系。

邦杜尔等人（1998）报道了 2 个非近亲结婚的姐妹患有特发性骨髓纤维化和多发性血管瘤。姐姐 4 岁时出现面色苍白、虚弱和紫癜；妹妹7个月大时因发烧、脾肿大住院。照片中姐姐的颈部和背部有多处小血管瘤。

▼ 临床管理

帕萨蒙蒂等人（2014）报道了 2 名因 CALR 突变而患有骨髓纤维化的无关患者对 JAK2 抑制剂 fedratinib 治疗产生了良好的反应。Cazzola 和 Kralovics（2014）回应称，另一种 JAK2 抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）已报道对没有 JAK2 突变的骨髓纤维化患者进行有效治疗，这与 Passamonti 等人的研究结果一致（2014）。

卡西纳特等人（2014）报道了 2 名患有 CALR 突变和原发性血小板增多症的患者，他们对聚乙二醇干扰素 alfa-2a 治疗反应良好。

▼ 分子遗传学

巴克斯特等人（2005）和 Kralovics 等人（2005）发现，分别有 50%（16 名中的 8 名）和 57%（23 名中的 13 名）的特发性骨髓纤维化患者携带 JAK2 基因体细胞突变（V617F；147796.0001）。

皮克曼等人（2006）在 45 名患有骨髓纤维化伴骨髓化生（MMM）的患者中，有 4 名（9%）发现了 MPL 基因的体细胞突变（W515L; 159530.0011）。其中两名患者在发病时还出现白细胞增多和血小板增多。功能表达研究表明，这是一种激活突变，可在细胞培养物中赋予细胞因子孤立生长和对血小板生成素（THPO；600044）的超敏性。帕达纳尼等人（2006）在 9 名伴有骨髓化生的骨髓纤维化患者中发现了 MPL 基因的体细胞突变（W515L 和 W515K；159530.0011）。其中一些患者也是 JAK2 V617F 突变杂合子。

德尔霍莫等人（2009）分析了 320 名骨髓癌患者的骨髓细胞中的 TET2 基因（612839），并在 4 名原发性骨髓纤维化患者中发现了 TET2 缺陷，其中 3 名患者也显示出 JAK2 V617F 突变。

尤兹等人（2013）在 8 名骨髓增殖性疾病患者的 NFE2 基因（601490）中发现了 7 种不同的体细胞插入或缺失突变，其中 3 名患有真性红细胞增多症（PV; 263300），5 名患有原发性或继发性骨髓纤维化。体外研究表明，突变型截短的 NFE2 蛋白无法结合 DNA，并且失去了报告基因活性。然而，突变型 NFE2 构建体与野生型 NFE2 的共表达导致转录活性显着增强。对患者细胞的分析显示，与对照细胞相比，突变型截短蛋白水平较低，但野生型 NFE2 蛋白水平升高，这可能是由于 mRNA 增加和野生型蛋白稳定性增加所致。所有接受测试的 7 名患者均携带 JAK2 V617F 突变（147796.0001）。3名患者的造血细胞集落显示，NFE2突变是在JAK2突变之后获得的，进一步的细胞研究表明，与仅携带JAK2突变的细胞相比，NFE2突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。进一步的细胞研究表明，与仅携带 JAK2 突变的细胞相比，NFE2 突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。进一步的细胞研究表明，与仅携带 JAK2 突变的细胞相比，NFE2 突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。

▼ 发病机制

大多数患有骨髓增生性肿瘤（MPN）（如骨髓纤维化）的患者的造血干细胞（HSC）中存在 JAK2（V617F；147796.0001）的获得性突变，该突变使激酶持续活跃，从而导致不受控制的细胞扩张。门德斯-费雷尔等人（2008）和 Mendez-Ferrer 等人（2010）表明，由交感神经纤维支配的骨髓巢蛋白（NES; 600915）阳性间充质干细胞（MSC）调节正常的 HSC。阿兰兹等人（2014）证明，废除这一调节回路对于 MPN 发病机制至关重要。MPN 患者和 HSC 中 JAK2 基因中表达人类 V617F 突变的小鼠的骨髓中，支持雪旺细胞和巢蛋白阳性 MSC 的交感神经纤维持续减少。不料，MSC 减少不是由于分化，而是由于突变 HSC 产生的 IL1B（147720）引发的骨髓神经损伤和雪旺细胞死亡。反过来，体内巢蛋白阳性细胞的耗竭或其产生的 CXCL12（600835）会增加突变型 HSC 的数量并加速 MPN 的进展。相反，使用神经保护药物或拟交感神经药物可阻止突变型 HSC 的扩增。使用 β-3-肾上腺素能激动剂治疗可恢复巢蛋白阳性 MSC 的交感神经调节，从而防止这些细胞的损失，并通过间接减少白血病干细胞的数量来阻止 MPN 进展。阿兰兹等人（2014）得出的结论是，他们的结果表明，突变型 HSC 驱动的生态位损伤对 MPN 中的疾病表现至关重要，

▼ 动物模型

考夫曼等人（2012）发现造血细胞中 Nfe2 基因过度表达的小鼠出现骨髓增殖性疾病的特征，包括血小板增多、白细胞增多、Epo 孤立集落形成、特征性骨髓组织学、干细胞和祖细胞室扩张以及自发转化为急性髓系白血病。该表型可移植至第二受体小鼠。Nfe2 转基因小鼠的细胞表现出组蛋白 H3 的低乙酰化（602810）。用组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDAC-I）治疗小鼠可恢复组蛋白 H3 乙酰化的生理水平、降低 Nfe2 表达并使血小板数量正常化。类似地，接受 HDAC-I 治疗的骨髓增生性疾病患者的 NFE2 表达降低。